多西他赛及其新剂型的临床应用进展

丁 宏 卢惠茹 蒋 昊

天津市第一中心医院 1 药学部 2 干部科 300192

多西他赛属于紫杉醇的第2代产品，是一种非细胞毒性前提化合物10-脱酰基浆果赤霉素Ⅲ经半合成所得，还可通过与构成细胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31个氨基酸残基和中段的217-231氨基酸残基结合，促进微管微丝间的相互作用增强，促进微管蛋白构象稳定，且其稳定微管作用是紫杉醇的2倍，进而发挥对G2和M期细胞的阻滞作用，有效抑制癌细胞的增殖和有丝分裂[1]。在临床治疗中，多西他赛常用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等恶性肿瘤，且获得显著的治疗效果。同时有关研究指出，多西他赛还可对体内免疫功能进行调节，对巨噬细胞的肿瘤坏死因子受体发挥作用，有效释放白介素-1、肿瘤坏死因子、干扰素等，进而有效抑制和杀伤肿瘤细胞[2]。近些年，随着国内外对多西他赛研究的不断深入，该药物已成为国内肿瘤临床治疗的常用药物，且在进行新剂型的研究。因此，本文就多西他赛及其新剂型的临床应用进展进行阐述。

1 多西他赛合成

多西他赛是从红豆杉的树皮或针叶中提取的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ半合成得到的紫杉醇衍生物，其相对分子质量为807.89，分子式为C43H51NO14。由于多西他赛结构复杂，受多手性中心和多官能团等因素的限制，增加全合成难度，故半合成法是生产多西他赛最有效的化学方法。有关研究表明，有多种半合成多西他赛方法，但存在步骤多、反应成本高、需柱色谱纯化及收率低等问题，无法进行工业化生产[3]。因此，寻找多西他赛工业化生产的方法和通过修饰结构获得活性更好的新型抗肿瘤药物尤为重要。有关研究指出，选择起始原料为苯甲醛，经原12步反应的合成路线，并通过简化处理、三步纯化关键中间体及纯化目标化合物获得多西他赛，是一条适合工业化生产的反应路线，具有条件温和、收率高及操作简便等特点[4]。同时通过新型高效催化剂三丁基膦制备的多西他赛，反应生成的异构体的比例<2%，且其反应收率>80%。采用柱色谱法纯化和回收中间体，作为下次反应时使用，可促进收率提高。采用水解和柱色谱法纯化及重结晶多西他赛粗品，获得纯度>99%的产品。该方法具有反应条件吻合、收率高、工艺简单、易实现工业化及使用时机毒性低等特点。

2 新剂型

目前，多西他赛在临床治疗中得到推广使用，但其本身处于细胞毒类抗肿瘤药，且因其溶解性较差，注射剂中含有的溶媒易产生多种毒副反应，常需在使用前采用非甾体抗炎药物和抗组胺药物进行预处理。因此，为解决或缓解上述存在的问题，越来越多的学者致力于研究和开发多西他赛注射和口服新型给药系统。而新剂型可增强药物的生物利用度、降低毒副作用、提高多西他赛水溶性，增加临床用药的安全性。

2.1 注射制剂

2.1.1 脂质体：磷脂分子构成的双分子层囊泡即为脂质体，药物根据其亲水(油)性能在囊泡内或双分子夹层内被包封。普通脂质体、免疫脂质体及普通脂质体等是目前研究的主要内容，正如有关研究指出，选择靶向辅料为新合成胆固醇-PEG-叶酸，制备了叶酸受体介导的多西他赛长循环脂质体，可对体内肿瘤生长产生抑制作用[5]。同时叶酸介导多西他赛长循环脂质体增加体内循环时间的作用明显优于多西他赛溶液和多西他赛普通脂质，减少心和脑中药物分布，对心、脑的毒性作用降低。

2.1.2 聚合物胶束：在1984年，聚合物胶束作为一种给药载体被首次提出，其主要由两亲性嵌顿共聚物自发形成的一种核壳结构，具有纳米级粒径[6]。聚合物胶束不仅可促进难溶性药物增溶，促进药物体内循环时间延长，促进药物毒性降低，且可通过EPR效应实现被动靶向的效果。聚乙烯比咯酮—外消旋聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇—聚乳酸嵌段共聚物、聚氧乙烯—聚氧丙烯—聚氧乙烯嵌段共聚物及聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物等是常用的装载多西他赛的胶束载体。

聚氧乙烯—聚氧丙烯—聚氧乙烯嵌段共聚物胶束对多西他赛在体内代谢有延缓作用，保持较高浓度的时间较长。聚乙二醇—聚乳酸嵌段共聚物胶束对单一化疗药物(替拉替尼、紫杉醇、多西他赛等)不仅有增溶作用，还可同时增溶几种药物，有助于联合用药。同时，载2种或3种药物的聚合物胶束，基本不改变载药量和粒径，可稳定存放24h。在pH 7.4释放介质中胶束可缓慢释放，而在pH 5.0条件下，可明显增加释药速度，有助于增加靶区内抗肿瘤药物的浓度，促进药效提高[7]。

2.1.3 乳剂：将多西他赛制成乳剂，可克服普通注射剂中吐温80所产生的不良反应，促进药物的溶解度增加，有效提高药物稳定性，促进药物静脉注射后的刺激性和毒性减少，具有靶向和缓释的效果。有关研究指出，泊洛沙姆188和大豆磷脂为表现活性剂，大豆油和三酰甘油为油相，制备可注射的多西他赛微乳，可具有较好的稳定性，且药物浓度高达1g/L，且增加载体量对粒径、包封率和zeta电位不造成影响[8]。

2.1.4 脂质纳米混悬剂：脂质纳米混悬剂是一种纯药物纳米分散体系，可借助表面活性剂将药物充分分散。其中神经酸胺—多西他赛脂质纳米混悬剂可将整体细胞骨架系统性破坏，最终升高有丝分裂中G2/M期细胞及细胞凋亡比例，同时发挥较好的协同抑瘤效果。

2.1.5 纳米粒：以壳聚糖为基质，制备靶向叶酸受体的叶酸偶联壳聚糖载多西他带纳米粒，其中壳聚糖是一种甲壳素的脱乙酰基产物，属于带正电的天然多糖，具有无致敏性、无刺激性及无毒的特点，且生物降解性和生物相容性较好，以其为基质制备的多西他赛纳米粒有缓控释效果[9]。

2.1.6 纳米脂质载体：在sLN的基础上，将与固体脂质在空间上不相容的液体脂质加入，并在一定条件下制备得到的纳米给药载体即为纳米脂质载体。同时采用改良薄膜超声分散法将F68、大豆卵磷脂、单硬脂酸脂、硬脂酸甘油酯和油酸制备成多西他赛—纳米脂质载体，且将恶性黑素瘤模型建立在昆明小鼠体内发现，多西他赛—纳米脂质载体可增加A549细胞凋亡，对G2/M期产生阻滞作用，且抑制肿瘤生长的效果更为显著[10]。

2.2 口服制剂 临床治疗中常采用口服给药的方式进行治疗，而采用口服多西他赛治疗可在一定程度上缓解和避免注射剂的溶媒产生的问题，有效提高患者治疗依从性。虽然目前有关多西他赛口服给药系统上市的报道较为少见，但许多实验室已对相关方面展开研究，且已有部分口服制剂进入临床阶段。

2.2.1 干酏剂：以溶液或混悬液状态将药物和乙醇共同包载入水溶性聚合物壳内，经喷雾干燥支撑的一种新型固态微囊制剂即为干酏剂，且经扫描电镜观察，获得的多西他赛干酏剂粉末外观较光滑、圆整，有圆形小突起出现在表面，有一定的粘连在微粒间[11]。同时乙醇的替溶剂可产生微环境增溶的作用，可有效改善水性介质中水难溶性药物的溶解度及溶出速率，加之喷雾干燥过程中产生的无定形药物粒径减少，有效增大表面积，有助于药物充分接触亲水性囊材，加快干酏剂中药物溶解和溶出速度。因此，多西他赛干酏剂可成为提高水难溶性药物溶出速率的新型口服剂型。

2.2.2 磷脂纳米粒：通过正交试验设计，以Tween20为表面活性剂，磷脂为油相采用乳化法制备多西他赛磷脂纳米粒。经优化后多西他赛获得较好的外观，且经透射电镜显示纳米粒表现为球状，载药量为(1.13±0.02)%，包封率为(94.6±1.8)%，平均粒径为(360±8)mm；72h累计释放率为80%，空白血浆加入后可减慢释放速度[12]。磷脂纳米粒是一个药物和脂质的骨架结构，一部分药物分子可吸附在纳米粒表面，另一部分可在脂质骨架中镶嵌而形成固体溶液。快速释放外层药物，可产生释放曲线初始阶段的突释。之后通过扩散的方式脂质纳米粒中的药物从脂质结构中缓慢释放出来。因此，进一步深入研究，其有望成为多西他赛的口服药物。

2.2.3 固体分散体：采用溶剂法制备不同药物载体、不同容积和不同载体比例的多西他赛固体分散体，是药剂学中增加难溶性药物的生物利用度方法，可使药物处于高度分散状况，有效促进药物的溶解度提高，增加药物的溶解塑料布，有效改善药物生物利用度。其中泊洛沙姆188固体分散体增溶多西他赛具有较高的效果，而泊洛沙姆188固体分散体的累计溶出百分率约为原料药的4倍；且在固体分散体中多西紫杉醇以无定型态或分子状态[13]。因此，多西他赛固体分散体可促进多烯紫杉醇的体外溶出度和绝对生物利用度提高。

2.2.4 多西他赛—胶束—水凝胶：将多西他赛装载于胶束中，并结合pH敏感的水凝胶，制备出具有很大潜力的口服制剂。同时采用水化薄膜法制备多西他赛胶束，载药量为7.76%，粒径为20nm左右，因多西他赛—胶束粒径较小，主要在小肠部位吸收，具有显著的抗肿瘤活性。采用自由基聚合法制备pH敏感水凝胶，并在模拟胃肠道环境下进行pH响应和可逆性试验[14]。按一定比例混合多西他赛—胶束与水凝胶得到多西他赛—胶束—水凝胶系统，在胶束水凝胶系统中缓慢释放多西他赛，且因肠靶向的水凝胶作用，该系统生物利用度为75.6%，约为多西他赛—胶束的10倍，加之pH响应的水凝胶可使其在肠道内释放，显著降低其毒性，发挥对肿瘤生长的抑制作用[15]。

3 小结与展望

在抗肿瘤治疗中多西他赛已获得显著的效果，但其溶媒引起的不良反应及水溶性差等问题仍需进一步解决，且减毒增效为重点。目前在新剂型的开发，尤其是注射制剂和口服制剂中已取得极大的进展，可提高患者顺行性，减轻药物毒性作用。虽然，仅有少量制剂进入临床阶段，但随着研究的不断完善和深入，临床治疗中将有越来越多的多西他赛新剂型进入，在癌症的治疗中发挥更为显著的效果。