急性肾损伤与急性肺损伤相互关系的研究进展

陈星华 朱 凯

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是重症监护室一种常见的疾病，发生率超过50%，且患者病死率与AKI病情严重程度呈正相关[1]。2005年在荷兰阿姆斯特丹召开的AKI合作研讨会，建立了AKI网络组(AKIN)，将AKI定义修正为：48h内血肌酐较基线上升1.5倍(或绝对值上升26.4μmol/L)或尿0.5 ml/(kg·h)，持续6h[2]。AKI由多种因素引起，同时AKI也会导致其他器官损伤，例如急性肺损伤(acute lung injury，ALI)。根据1992年欧美ARDS联合委员会的意见，ALI的定义为氧合指数(动脉血氧分压/吸入氧浓度，PaO2/FiO2)300mmHg(1mmHg=0.133kPa)。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的定义为动脉血氧分压/吸入氧浓度200mmHg，并指出ALI为ARDS的前期，ARDS为ALI的严重阶段，ALI/ARDS的临床表现为突发(7天)的严重低氧血症和双肺渗出，诊断需排除急性左心力衰竭[3]。美国胸科协会对动物急性肺损伤的定义为满足下列4个条件中的3个，即肺组织的病理性损伤证据、肺泡毛细血管屏障改变导致的肺水肿、炎症、生理功能的异常[4]。AKI与ALI的关系密切，相互影响，本文对两者的相互影响及机制做一综述。

一、ALI对肾脏的影响

1.高碳酸血症对肾脏酸化反应的影响：人体在气体交换过程中，肺发挥着重要的作用，例如氧气的摄取、CO2的排出。在机体酸碱平衡维持过程中，肾脏也发挥着重要作用。肺和肾脏均在血气紊乱、肾脏酸化异常的调节过程中发挥重要的生理作用[5]。高碳酸血症早期，肾脏及血液的缓冲碱发挥重要的作用。慢性肺病引起的高碳酸血症中，机体通过肾脏调节氨和可滴定酸的生成，血液碳酸氢盐逐步升高，后续出现血液CO2分压升高，机体经过代偿，临床表现无明显异常。但ARDS引起的高碳酸血症与慢性肺病不同，迅速出现酸碱失衡，肾脏来不及代偿，大多需要机械通气治疗[5]。

2.血气异常对肾血流的影响：机体全身血液变化主要通过心脏调节，而肾脏局部血流供应和自身调节机制，主要与肾小球-肾小管反馈系统相关，且肾脏是继心脏之外第二大耗氧脏器，所以肾脏对低氧损伤十分敏感[6]。研究显示，急性高碳酸血症可引起全身血管舒张，系统血压下降，相应神经体液因子的分泌，肾脏血流减少，以及肾小球滤过率下降；而当急性高碳酸血症改善时，肾血流量和肾小球滤过率得到改善[7]。

3.机械通气对肾脏的影响：AKI/ARDS患者常需要机械通气治疗，机械通气导致患者AKI的发生率增加3倍[8]，其发生机制如下：(1)机械通气对肾脏血流动力学的影响：呼气末正压通气常伴随肾血流量降低、肾小球滤过率下降、钠排泄减少以及尿量减少[5]。机械通气还会导致腹内压升高，进一步导致腹腔微循环减弱，肾脏血流减少，其机制类似于大量腹腔积液导致腹腔压力增加，腹腔脏器微循环减少，腹腔积液穿刺后腹腔脏器微循环改善。(2)机械通气对神经体液因子的影响：大多研究认为抗利尿激素、肾素、醛固酮、A型利尿钠肽等神经体液因子的释放，可导致肾血流量减少，但是也有研究显示神经体液因子对肾脏影响较小，具体作用还需进一步研究证实[5]。(3)机械通气时细胞因子的改变：机械通气引起的肺生物性创伤会释放细胞因子，例如IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1、NO合酶以及黏附分子，这些因子进入血液循环，可导致AKI。机械通气可通过细胞因子的释放诱导肾小管上皮细胞凋亡[9]。

二、AKI对肺的影响及分子机制

1.AKI对肺的影响：AKI患者较非AKI患者更容易出现呼吸系统并发症，并且接受肾脏替代治疗的AKI患者需要机械通气的比例更高，接受与未接受机械通气的AKI患者的病死率分别为81%、29%[10]。AKI患者引起的呼吸系统并发症有心源性和非心源性肺水肿，其所致液体潴留最后可导致呼吸衰竭。AKI可引起肺泡上皮细胞的钠-水转运体、钠-钾ATP酶和水通道蛋白-5表达下调，导致肺血管通透性增加，肺泡液体清除率减少[11]。

2.AKI引起肺损伤的分子机制：(1)细胞因子在AKI引起肺损伤中的作用：越来越多的研究表明，AKI后很多细胞因子促进肺部炎性反应，介导了肺损伤，例如AKI后循环中IL-6水平升高，直接导致了肺损伤，其他促炎性细胞因子IL-8、TNF、NF-κB等均参与AKI后的肺损伤[12，13]。(2)中性粒细胞的作用：中性粒细胞是一线免疫细胞，最先达到炎症部位，肺部募集中性粒细胞在ARDS的发展过程中发挥重要作用。虽然肺泡毛细血管网是阻断中性粒细胞从血管侧渗透到肺泡腔的物理性隔膜，但仍有约50%的中性粒细胞能穿过肺泡毛细血管[14]。凋亡细胞、炎性介质例如IL-6、IL-8在AKI的炎性反应中也介导白细胞的募集[15]。在ARDS中，中性粒细胞弹性蛋白酶增加血管内皮细胞的损伤以及血管通透性[16]。(3)氧化应激：氧化应激及其引起的后续反应在AKI诱导的肺损伤中发挥重要作用。目前认为氧化应激源有多种：肺循环中性粒细胞活化后释放的大量活性氧自由基、AKI后肺损伤引起巨噬细胞的局部聚集、巨噬细胞发挥吞噬作用后死亡细胞释放的活性氧自由基[17]。研究显示，ARDS接受高浓度氧气的机械通气的患者肺组织中的抗氧化活性下降，进一步促进氧化应激在肺损伤中发挥作用[18]。AKI后的炎性反应可激活氧化应激以及活性氧自由基的释放，其主要机制有脂质过氧化、直接氧化性损伤、DNA突变、氧化酶所致细胞活性的改变等[19]。(4)细胞凋亡：前期研究发现，AKI激活肺相关的凋亡基因肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)引起肺血管内皮细胞程序性死亡以及肺微血管屏障的破坏，启动细胞程序性死亡[20]。肺泡内皮细胞损伤，导致液体从血管腔转移到肺泡腔，引起炎性反应。AKI也增加肺凋亡相关基因caspase表达，给予caspase抑制剂，AKI所致肺损伤减轻[21]。

三、同时影响肺和肾的全身性疾病

除了AKI可导致肺损伤，ALI可导致肾损伤外，还有其他全身性疾病可同时导致肾脏和肺损伤。这些“肺肾综合征”大多时伴有肺泡出血引起咯血、急性肾小球肾炎或其他血管炎。这些全身性疾病包括韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎、混合型冷球蛋白血症、过敏性紫癜、免疫复合物性肾小球肾炎、寡免疫复合物肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、肺出血-肾炎综合征(good pasture综合征)，血栓性血小板减少性紫癜和过敏性肉芽肿性血管炎[22]。

四、AKI合并ALI的治疗

1.机械通气：有效的机械通气是指足够的氧气携带入血和CO2的充分排出。合适的机械通气促进肺部疾病的修复，错误的机械通气可能会增加患者病死率。20世纪80年代研究者认为传统的机械通气可能加速肺损伤，为了减少机械通气对肺的损伤，最大程度发挥肺保护作用，ARDS网络工作组通过病例回顾性分析对机械通气的参数提出了一些要求，例如小气道和肺泡的最大压力需低于30mmH2O(1mmH2O=9.807Pa)，允许患者出现高碳酸血症，潮气量推荐为6ml/kg体重，最低可设置为4ml/kg体重，维持动脉血pH值7.15以上即可[23]。ARDS网络工作组随后开展了临床试验，证实相对于高通气量、中等通气量的机械通气治疗，低通气量患者病死率下降26%，机械通气时间明显缩短，ICU入住时间缩短，肺外脏器功能衰竭减少[24]。这种保护性的机械通气可改善ALI和AKI患者的结局。轻度的高碳酸血症，可避免AKI进展，具有抗炎性反应以及细胞保护作用[25]。

2.液体管理：传统观点认为，ALI/ARDS时为改善肾脏低灌注，往往静脉大量输注液体，但是较多研究发现，对于不伴休克的ALI/ARDS患者，不能改善肾功能，反而延缓肺功能的恢复[12]。AKI合并ALI时常合并液体潴留，液体潴留对血肌酐有一定的稀释作用，以至于ALI时AKI不易诊断。AKI合并ALI时液体管理较复杂，因为保证肾脏血液灌注需要一定的液体量，不必严格限制液体入量；而保守的方案建议使用利尿剂减轻肺水肿。一项纳入1000例患者的研究比较了两种液体方案对患者预后的影响，结果显示使用利尿剂减轻肺水肿，可改善患者的预后，包括机械通气时间、ICU住院时间[26]。另外一些研究也显示，液体超负荷的ALI/ARDS患者机械通气时间更长、ICU住院时间更长[12]。

3.镇静镇痛治疗：传统观点认为对于保护性机械性肺通气患者，早期为减少患者对呼吸机的抵抗，往往短暂使用镇静剂；近年来，为了更好地评估重症患者的病情和神经肌肉状态，主张减少镇静剂剂量及使用时间。有研究显示，间段日间使用镇静剂，可以减少患者机械通气以及ICU住院时间。但是过量使用镇静剂，需要考虑药物对患者的呼吸抑制作用，尽管有些新型镇静剂、麻醉剂应用于临床，但是仍需考虑镇静、麻醉药物对患者神经肌肉功能的影响，对于ALI/ARDS患者，目前主张早期使用镇静剂，一旦患者病情好转，及时停止使用镇静剂[12]。

4.药物治疗：临床多项研究显示，使用糖皮质激素、表明活性剂、吸入一氧化氮、抗氧化剂、蛋白酶抑制剂、β2激动剂治疗ARDS，但是以上药物均不能降低患者病死率、ICU住院时间、机械通气时间等[12]。在AKI诱导ALI的过程中，中性粒细胞弹性蛋白酶发挥着重要的致病作用，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂Sivelestat可阻止ARDS和AKI的进展[27]。维生素A、维生素C、维生素E、微量元素锌、硒等抗氧化剂的治疗可使ARDS合并AKI患者获益[28]。

五、展 望

AKI患者常出现肺部损伤，ALI患者也常出现肾损伤，两种脏器损伤通过机械通气、神经体液因子、细胞因子、氧化应激等作用机制相互影响，两者同时发生时增加了患者病死率。肺-肾串话是复杂的生物学过程，早期识别并及时阻断其恶性循环，可阻止多脏器功能不全的发生，改善患者预后。尽管多种药物应用于ARDS，但均未显示这些药物可以降低患者病死率，减少机械通气时间。支持治疗、保守的液体治疗策略、最少的短时镇静治疗可以降低ARDS患者的病死率。研究者还需设计更多的临床试验，将基础研究结果应用于临床，寻找AKI后的ALI、以及ALI后的AKI早期诊断标志物，针对干预靶点治疗。