胃肠道原发与继发非霍奇金淋巴瘤临床及内镜特点的差异

王 晔 张宏娜 张 静 刘 鑫 丁士刚

(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

胃肠道是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphomas,NHLs)最常见的结外受累部位，10%～15%的NHLs有胃肠道受累，在所有发生结外受累的NHLs中，30%～40%发生于胃肠道[1]。原发性胃肠道NHLs是指病变首先发生于胃肠道且不累及全身其他部位，而继发性胃肠道NHLs则是起源于淋巴结的NHLs累及胃肠道。原发性胃肠道NHLs与继发性胃肠道NHLs在治疗和预后上有所不同：继发性胃肠道NHLs往往意味着病变全身播散，分期较晚，需要全身化疗，而一部分原发性胃肠道NHLs则可以通过根除幽门螺杆菌或局部治疗得到完全缓解[2～4]。因此，在临床实践中，早期、准确地区分原发和继发胃肠道NHLs对于指导进一步的治疗和预后评估具有重要的意义。目前大部分研究集中在原发胃肠道NHLs，尚缺少较大样本的研究比较原发和继发胃肠道NHLs在临床、内镜、病理特点上的差异。本文回顾性分析我院2010年5月～2017年5月诊断的原发和继发胃肠道NHLs，比较两者在上述几方面的差异，为准确诊断胃肠道NHLs提供证据。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

检索我院2010年5月～2017年5月电子住院病历系统。病例入选标准：①经病理学检查确诊为NHLs；②内镜及活检病理检查或手术及术后病理检查证实存在胃肠道受累。均接受详尽的临床评估，包括病史、体格检查、血常规及生化检查、胸片、腹部B超、全身浅表淋巴结B超、胸部/腹部/骨盆增强CT或全身PET/CT、骨髓穿刺涂片+活检。排除标准：临床、内镜资料不完整，没有进行系统的临床评估，无法确定是否为原发或继发胃肠道非霍奇金淋巴瘤。

共检索到137例胃肠道NHLs，其中7例因缺乏系统的临床评估，无法确定为原发还是继发，其余130例纳入本研究，年龄16～88(59.4±14.9)岁，男73例，女57例。B细胞淋巴瘤111例，T细胞淋巴瘤19例。位于胃54例，小肠25例，结直肠18例，阑尾1例，多部位受累32例。按照改良Lugano分期，Ⅰ期45例，Ⅱ1期20例，Ⅱ2期8例，ⅡE期3例，Ⅳ期54例。原发、继发胃肠道NHLs各65例。

1.2 诊断标准

均行病理及免疫组化检查以明确NHLs诊断及分类。统一采用2016年修订版淋巴细胞肿瘤分类标准[5]，对于2016年以前诊断的101例，由一位病理医生重新阅片，按新的分类标准修订病理诊断，主要的修订包括，5例按照2008年WHO标准诊断为肠病相关T细胞淋巴瘤Ⅱ型者按照新的分类标准诊断为单型性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤，1例原来没有确诊的患者按照新的分类标准诊断为胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病。

临床分期采用改良的Lugano分期标准[6]：Ⅰ期，肿瘤局限在胃肠道(1处或不连续的多处病变)；Ⅱ期，肿瘤从原发胃肠道病灶侵犯至腹腔，包括Ⅱ1期(区域淋巴结受累)、Ⅱ2期(远隔淋巴结受累)；ⅡE期，病变穿透浆膜侵犯相邻器官或组织；Ⅳ期，广泛的结外受累，或胃肠道病变伴有横膈以上的淋巴结受累使用Dawson等提出的原发胃肠道NHLs的定义[7]：①发病时无外周淋巴结受累；②无纵隔淋巴结肿大；③外周血白细胞计数和分类正常；④病变局限于胃肠道或仅有邻近引流区域淋巴结受累；⑤无肝脾受累。凡不符合上述标准者诊断为继发胃肠道NHLs。

1.3 内镜形态分型

内镜下胃NHLs根据形态分为浅表型(图1)、肿块型(图2)、溃疡型(图3)、弥漫浸润型(图4)和混合型，小肠和结肠NHLs分为肿块型(图5)、溃疡型(图6)、淋巴瘤样息肉病(lymphomatous polyposis，LMP)型(图7)、弥漫型(图8)和混合型。

图1 胃浅表型淋巴瘤，病理为黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤 图2 胃肿块型淋巴瘤，病理为MALT淋巴瘤 图3 胃溃疡型淋巴瘤，病理为NK/T细胞淋巴瘤 图4 胃弥漫浸润型淋巴瘤，病理为弥漫大B细胞淋巴瘤 图5 结肠肿块型淋巴瘤，病理为弥漫大B细胞淋巴瘤 图6 小肠溃疡型淋巴瘤，病理为弥漫大B细胞淋巴瘤 图7 十二指肠淋巴瘤样息肉病(LMP)型淋巴瘤，病理为滤泡性淋巴瘤 图8 空肠弥漫型淋巴瘤，表现为弥漫的绒毛萎缩,伴皱襞消失，病理为胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 原发与继发胃肠道NHLs的临床特点比较

见表1。2组年龄、性别差异无显著性。原发和继发胃肠道NHLs均以腹痛(上腹或脐周钝痛)为最常见表现，原发组腹痛症状更常见，其他消化系统症状包括腹泻、消化道出血、腹胀、恶心呕吐、嗳气、反酸烧心、肠梗阻、腹部包块等，2组间差异无显著性。继发组无消化系统症状的比例明显高于原发组，但B组症状(指患者出现发热、盗汗、体重下降中的一种或几种症状)更常见。继发组血清乳酸脱氢酶(LDH)升高(>250 U/L)的比例高于原发组，β2微球蛋白升高(>1.8 mg/L)的比例2组差异无显著性。临床分期原发组Ⅰ期45例，Ⅱ1期20例；继发组Ⅱ2期8例，ⅡE期3例，Ⅳ期54例。

表1 原发与继发胃肠道NHLs的临床特点比较(n=65)

其他症状包括腹胀、恶心呕吐、嗳气、反酸烧心、肠梗阻、腹部包块，2组分别为7、7、5、5、1、1例和9、2、3、4、2、3例，均P>0.05

*Fisher’s Exact Test

2.2 原发和继发胃肠道NHLs的病理学类型

原发和继发胃肠道NHLs的病理类型见表2，2组构成比有统计学差异(χ2=31.564，P=0.002)。在继发组中，2例B细胞淋巴瘤和2例T细胞淋巴瘤因未行进一步的免疫组化检查不能准确分型。2组中最常见的病理类型均为弥漫大B细胞淋巴瘤，原发组为49.2%(32/65)，继发组64.6%(42/65)，2组间差异无显著性(χ2=3.137，P=0.077)。原发组中MALT淋巴瘤占30.8%(20/65)，继发组MALT淋巴瘤占3.1%(2/65)，2组间有显著差异(χ2=17.727，P=0.000)。

表2 原发和继发胃肠道NHLs的病理学类型(n=65)[n(%)]

DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；MALT：黏膜相关淋巴组织淋巴瘤；ALK+ALCL：间变性淋巴瘤激酶阳性的间变性大细胞淋巴瘤；BL：伯基特淋巴瘤；MEITL：单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤；ENKL：结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型；FL：滤泡淋巴瘤；SMZL：脾边缘区淋巴瘤；MCL：套细胞淋巴瘤；PTCL-NOS：非特指型外周T细胞淋巴瘤；IT-LPD：胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病

2.3 原发和继发胃肠道NHLs的病变累及部位

原发和继发胃肠道NHLs病变累及部位见表3，2组构成比有统计学差异(χ2=14.596，P=0.006)。原发胃肠道NHLs中胃是最常见受累部位(55.4%)，而继发组胃受累仅27.7%，2组间有显著性差异(χ2=10.263，P=0.001)。在继发胃肠道NHLs中，最常见的是多部位受累(30.8%)，但与原发组(18.5%)相比，差异无统计学意义(χ2=2.653，P=0.103)。原发组结直肠受累占6.2%，而继发组为21.5%，2组间有显著差异(χ2=6.448，P=0.011)。

2.4 原发和继发胃肠道NHLs的内镜下表现

原发和继发胃肠道NHLs内镜下表现见表4。共74例存在胃部受累，2组内镜下表现构成比无显著差异(χ2=1.321，P=0.724)，2组胃部受累最常见的内镜表现均为溃疡型。共65例存在小肠和(或)结直肠受累，2组内镜下表现构成比无显著差异(χ2=2.977，P=0.562)，2组肠道受累最常见的内镜表现均为肿块型病变。

表3 原发和继发胃肠道NHLs的病变累及部位(n=65)[n(%)]

表4 原发和继发胃肠道NHLs内镜下表现[n(%)]

LMP:淋巴瘤样息肉病

2.5 幽门螺杆菌感染情况

在74例有胃受累的胃肠道NHLs中，64例通过组织学进行了幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)感染检查。其中原发组幽门螺杆菌阳性占51.2%(21/41)，继发组占30.4%(7/23)，2组间差异无统计学意义(χ2=2.587，P=0.108)。但在弥漫大B细胞淋巴瘤中，原发组幽门螺杆菌阳性占59.1%(13/22)，继发组幽门螺杆菌阳性占27.3%(6/22)，2组间有显著差异(χ2=4.539，P=0.033)。

3 讨论

目前已有很多研究总结了原发胃肠道NHLs的临床、病理和内镜特点，但据我们所知，仅有1篇文献比较了原发与继发胃NHLs临床与内镜表现的差异[8]。本研究比较了原发与继发胃肠道NHLs在临床、病理和内镜表现上的差异，结果显示两者有明显的不同。

胃肠道NHLs的临床表现多样，且没有特异性，大部分研究显示，腹痛是原发胃肠道NHLs最常见的临床表现[9～12]。本研究显示，继发胃肠道NHLs患者出现腹痛的比例(50.8%)明显低于原发组(69.2%)，而没有胃肠道症状的患者比例(12.3%)明显高于原发组(0%)。此外，继发胃肠道NHLs患者中，出现B组症状特别是发热、盗汗的比例(60.0%)明显高于原发胃肠道NHLs(41.5%)。这一结果提示，由于胃肠道是NHLs最常见的结外受累部位，NHLs患者即使没有胃肠道症状，也有进行胃肠镜检查评估是否存在胃肠道受累的必要。

原发胃肠道NHLs最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphomas，DLBCL)，其次为MALT淋巴瘤[9～12]。而本研究显示，在继发NHLs患者中，DLBCL的比例更高(64.6%)，而MALT淋巴瘤极少见(3.1%)。同时，我们观察到，继发组幽门螺杆菌阳性率(30.4%)低于原发组(51.2%)，特别是在DLBCL中，原发组幽门螺杆菌阳性率(59.1%)明显高于继发组(27.3%)。这一结果可能提示原发与继发胃肠道NHLs有不同的发病机制。幽门螺杆菌感染与MALT淋巴瘤发病有明确的关系，而本研究中，几乎所有的MALT淋巴瘤均表现为原发胃肠道NHLs。DLBCL是一组异质性的疾病，Kuo等[13]的研究显示，对于原发胃肠道DLBCL，根除幽门螺杆菌可使部分病人达到完全缓解。本研究中，原发胃肠道DLBCL的幽门螺杆菌阳性率(59.1%)明显高于继发DLBCL(27.3%)，这可能提示原发与继发胃肠道DLBCL具有不同的发病机制，幽门螺杆菌感染可能与原发胃肠道DLBCL发病有关。

既往的研究显示，原发胃肠道NHLs最常见的受累部位是胃，其次为小肠，结直肠受累罕见[14,15]。本研究显示，在继发胃肠道NHLs中，结直肠受累的比例(21.5%)明显高于原发组(6.2%)。结直肠受累的患者中，最常见的病理类型是弥漫大B细胞淋巴瘤，其次是结外NK/T细胞淋巴瘤。这些结果提示，在临床遇到结直肠受累的淋巴瘤患者时，应首先考虑继发胃肠道NHLs的可能，积极寻找胃肠道外受累的表现。

识别原发、继发胃肠道NHLs临床、内镜特点的差异有助于得出确切的临床诊断，这一点具有重要的临床意义，因为二者在病因、预后和治疗上有显著的差异。一部分原发胃肠道淋巴瘤，如MALT淋巴瘤，在早期可以通过根除幽门螺杆菌、局部放疗或外科手术治愈，预后较好。而继发胃肠道NHLs则往往意味着病变广泛播散，临床分期较晚，需要全身化疗，预后较差。综上所述，本研究显示，对于没有胃肠道症状，存在B组症状特别是发热、盗汗症状，病变累及结直肠或胃肠道多个部位的患者，应怀疑继发胃肠道NHLs的可能，对临床工作具有一定的指导意义。