不同剂量替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠对肺部多重耐药菌感染患者凝血功能的影响

郑春晨 佘晖 董芳

[摘要] 目的 研究不同劑量替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠治疗肺部多重耐药菌感染对患者凝血功能的影响。 方法 随机抽取2017年7月～2019年9月期间我院ICU、RICU、EICU收治的52例肺部多重耐药菌感染患者为研究对象，根据治疗方案的选择分为两组，各26例，其中应用替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠正常剂量为正常剂量组，应用替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠指南推荐剂量为高剂量组，对两组患者的治疗效果、治疗前后炎症反应、细菌清除率及凝血功能异常情况进行评价与比较。 结果 高剂量组治疗总有效率高于正常剂量组（P<0.05）;高剂量组治疗后白细胞计数（WBC）、降钙素原（PCT）及C反应蛋白（CRP）均低于对照组（P<0.05）;高剂量组细菌清除率与凝血功能异常率均高于对照组（P<0.05）。 结论 对于肺部多重耐药菌感染，采用替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠治疗效果尤为显著，相比正常剂量给予高剂量在抑制炎性反应、提高疗效及清除细菌等方面作用更佳，但高剂量易增加凝血功能异常情况，故临床需要根据患者实际情况选择相应的用药剂量，以此来改善预后。

[关键词] 肺部多重耐药菌感染;替加环素;头孢哌酮舒巴坦钠;炎症反应;凝血功能

[中图分类号] R459.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）36-0011-04

Effect of different doses of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium on coagulation function in patients with pulmonary multi-drug resistant bacteria infection

ZHENG Chunchen SHE  Hui DONG  Fang

Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Fuzhou Second Hospital Affiliated to Xiamen University， Fuzhou 350007， China

[Abstract] Objective To study the effect of different doses of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium on coagulation in patients with pulmonary multi drug resistant bacterial infection. Methods A total of 52 patients with pulmonary multi-drug resistance （MDR） infection were randomLy selected from ICU， RICU and EICU between July 2017 and September 2019. According to the treatment plan， they were divided into two groups， with 26 patients in each group. The normal dose of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium was the normal dose group， while recommended dose by the guideline of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium was the high dose group. The treatment effectiveness， inflammatory response， bacterial clearance rate and coagulation dysfunction were evaluated and compared between the two groups. Results The total effective rate of high dose group was higher than that of normal dose group（P<0.05）. After treatment， WBC， PCT and CRP in the high dose group were lower than those in the control group（P<0.05）.The bacterial clearance rate and coagulation dysfunction rate in the high dose group were higher than those in the control group（P<0.05）. Conclusion The effectiveness of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium in the treatment of pulmonary MDR bacterial infection is particularly significant. Compared with the normal dose， high dose has better effect in inhibiting inflammatory reaction， improving curative effect and clearing bacteria， but high dose is easy to increase the rate of coagulation dysfunction， therefore appropriate dosage needs to be chosen according to the actual situation of patients， so as to improve the prognosis.

[Key words] Pulmonary multi-drug resistance bacteria infection; Tegacyclin; Cefoperazone sulbactam sodium; Inflammatory response; Coagulation function

肺部多重耐药菌中主要包括肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌及大肠埃希菌等[1]，其耐药性较为广泛，不仅会诱发院内感染，还会对患者的生命安全带来极大威胁。现阶段对于肺部多重耐药性感染，主张联合药物治疗获得更为理想的治疗效果;也有研究证实采用替加环素、头孢哌酮舒巴坦钠联合细菌清除率达到60.0%以上[2]，但目前关于两种药物联用药剂量的差异报道较少。鉴于此，本次研究对肺部多重耐药菌感染应用不同剂量替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠治疗展开相应的分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年7月～2019年9月期间我院ICU、RICU、EICU收治的肺部多重耐药菌感染患者临床资料52例，依据治疗方案分为正常剂量组与高剂量组，各26例。正常剂量组中，男16例，女10例，年龄46～89岁，平均（72.01±5.12）岁，病程1～6个月，平均（2.1±0.6）个月;高剂量组中，男17例，女9例，年龄50～82岁，平均（74.12±5.05）岁，病程1～7个月，平均（2.2±0.7）个月。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准  （1）经临床相关检查确诊为肺部多重耐药菌感染疾病;（2）符合《医院获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）》中的诊断标准[3];（3）影像学资料明确存在肺部空洞、实变及渗出等现象;（4）同意参与研究且知情;（5）获得医院伦理委员会批准。

1.2.2 排除标准  （1）肌酐清除率在15 mL/min以下者;（2）多重耐药菌定植者;（3）对本次研究使用药物存在过敏情况者;（4）心、肾、肝等器官功能严重不全者及凝血功能异常者;（5）资料缺失和中途退出者。

1.3 方法

入选患者均给予吸氧、“沐舒坦”霧化吸入、“乙酰半胱氨酸颗粒、桉柠蒎、沐舒坦”止咳化痰等辅助治疗，正常剂量组：给予患者静脉滴注替加环素（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20133044），首次剂量控制在100 mg，之后则将剂量控制在50 mg，q12 h，同时联合静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，国药准字H20020597），剂量控制在3.0 g，q8 h。高剂量组：依据《多重耐药菌医院感染预防与控制指南》中予以相应的药物剂量，替加环素静脉滴注首次剂量维持100 mg，之后剂量为100 mg，q12 h，给予头孢哌酮舒巴坦钠静脉滴注剂量维持在6.0 g，q8 h。若在治疗过程中出现凝血功能异常情况，需立即停用抗凝、抗血小板聚集的药物，予以补充维生素K1、纤维蛋白原、凝血因子及血浆等方式。两组患者均连续治疗1个疗程（10 d）。

1.4 观察指标

（1）治疗效果：参照《感染性疾病诊疗指南》[4]评价疗效，经治疗后实验室检查与细菌学检查明确患者临床症状及体征消失，且炎症反应消除则表示显效;经治疗后实验室检查与细菌学检查明确患者临床症状及体征改善明显，且炎症反应有所好转则表示有效;经治疗后临床相关检查临床症状、体征未改善或加重则表示无效，治疗总有效率以显效率与有效率之和为准;（2）于治疗前后分别抽取两组患者清晨空腹静脉血液3 mL，离心处理后，使用全自动分析仪对WBC、PCT及CRP进行检测;（3）细菌清除情况：通过人工吸痰或纤维支气管镜收集两组患者治疗后的痰液标本，具体步骤严格按照相关标准进行，其中检查结果包括清除、未清除及再次感染，细菌清除率为清除例数/全部例数所占比例;（4）凝血功能异常监测：治疗期间监测患者的凝血功能四项及血小板指标，评定标准：以血小板下降[正常范围参考：（100～300）×109/L]、凝血酶原时间[PT，正常范围参考：11～13 s]明显延长、活化部分凝血酶时间（APTT，正常范围参考：25～37 s）明显延长、纤维蛋白原（FIB，正常范围参考：2.0～4.0 g/L）明显减少，INR明显延长（正常范围参考：0.8～1.5 s）。

1.5 统计学方法

数据纳入SPSS22.0软件分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料用（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后WBC、PCT及CRP表达水平比较

高剂量组患者治疗后WBC、PCT及CRP表达水平均明显低于正常剂量组（P<0.05）;而治疗前两组患者各项指标比较差异不显著（P>0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗效果比较

高剂量组患者的治疗总有效率显著优于正常剂量组（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者细菌清除情况与凝血功能异常发生情况比较

高剂量组患者的细菌清除率与凝血功能异常率均明显高于正常剂量组（P<0.05）。见表3。

3 讨论

随着近年来环境恶劣不断加剧，空气质量不断下降，使得呼吸系统疾病发病率久居不下，加上临床大量使用抗生素，使得大部分细菌形成了耐药性，会给临床治疗增加一定难度。肺部多重耐药菌感染主要是指对临床常用抗菌药物≥3类存在耐药，通常来自于ICU及RICU、EICU患者中，多与大部分患者住院时间较长、存在基础性疾病、呼吸机的使用及抗菌药物应用等因素有关[5]，多重耐药菌是通过抗菌药物灭活酶的产生、药物到达靶点作用下降等机制而引起的耐药性[6]。

目前对肺部多重耐药菌感染常采用联合治疗来改善预后，但此类患者由于长期使用呼吸机和吸痰等侵入性操作，会使得下呼吸道黏膜出现机械性损伤，从而造成机体防御屏障破坏及呼吸道清除分泌物和细菌功能下降，因此重症疾病患者多重耐药菌感染发生率更高，当感染后虽然早期症状并不明显，但随着时间延长则会加重患者病情，不利于预后[7]。本研究主要采用了替加环素、头孢哌酮舒巴坦钠两种药物，通过采用正常剂量与高剂量给药方式，发现高剂量组的治疗效果更佳，替加环素具有较强的抗菌活性，能够抑制多种细菌，在用药后能够结合细菌核糖体30 s，通过转运机制进入细胞膜，对细菌与蛋白质合成过程进行阻滞，从而抑制细菌繁殖与生长;头孢哌酮舒巴坦钠作为β内酰胺酶抑制剂，可直接阻断蛋白与细菌青霉素的合成，抑制细菌β内酰胺酶活性，防止β内酰胺类药物破坏掉β内酰胺酶，两种药物联合应用可有效发挥药物优点，从而更好地清除多重耐药细菌[8]。

本研究发现，高剂量组与正常剂量治疗后WBC、PCT及CRP均有效改善，但高剂量组效果更为明显，高剂量组按照多重耐药细菌医院感染指南给药，能够获得更为理想的效果。当机体处于病理状态下，由于受到不同的感染病原体及免疫状态的影响，会导致WBC呈上升趋势，也提示可能出现了细菌感染，并且在各类感染疾病中，WBC也常被用来监测感染变化情况;CRP在感染状态下也会呈现持续升高趋势，主要是由于感染会刺激肝细胞合成CRP，使其浓度上升;PCT属于细菌感染标志物之一，可监测细菌感染严重程度，当受到炎症反应刺激时会使得PCT大量释放而水平上升，而通过采用上述两种药物能够有效降低患者的WBC、PCT及CRP水平，减轻患者的炎症情况，控制感染现象，从而提高患者的细菌感染清除率[9-10]。除此之外，研究显示，高剂量组在凝血功能异常率上比正常剂量组更高，考虑在应用联合药物后，会影响到患者的凝血功能，其主要表现在凝血因子活性降低，主要是由于替加环素与头孢哌酮舒巴坦钠使用高剂量，导致药物过多地蓄积在体内，考虑与药物中的甲基硫代四唑-N在患者机体代谢过程中，会损耗一些维生素K，并且会在胆汁中呈现较高的浓度，药物则会通过胆道排泄，从而抑制到肠道的正常菌群，使得维生素K合成降低，对维生素K相关凝血因子的合成带来不利影响，导致机体凝血功能受到影响，容易引发出血情况[11-15]。因此在采用联合药物高剂量治疗时，需要根据患者病情情况与身体状况，在用藥后注意监测患者的凝血功能，观察有无出血情况，及时采用相应的措施来避免出现凝血功能异常情况，从而获得更安全有效的治疗效果。

综上所述，针对肺部多重耐药菌感染实施替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠治疗时，在选择不同剂量上效果也有所差异，故临床可根据患者实际情况选择相应的用药剂量。

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（收稿日期：2019-10-09）