吲哚菁绿清除试验在肝病中的临床应用

2019-02-21郭维博杨婧

系统医学 2019年2期

郭维博，杨婧

昆明医科大学第二附属医院消化科，云南昆明 650000

肝脏是机体重要脏器，可进行肝糖及蛋白存储、分泌胆汁及尿素等，是机体代谢的重要脏器。血清胆红素、转氨酶等生化检测、Child-pugh 分级评分虽有一定价值，但作用有限，仅能静态反映肝脏的某些生理功能状态，难以反映患者实时肝储备状况[1]。慢性肝炎、肝硬化及肝衰竭是发生率较高的肝脏疾病，特别肝衰竭预后差，死亡率高，因此临床上急需寻找一种敏感、有效的检查方法来客观评估肝功能减退程度并判断其预后[2]。目前吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)清除试验已被广大研究者认可，该试验能动态、定量反映肝脏储备功能，指导医务人员及时采取有效的治疗措施挽救患者生命。现对ICG 清除试验在肝病中的应用现状进行综述如下。

1 ICG 清除试验的基本原理及发展

ICG 的化学名称为吲哚菁绿，属于诊断性药物，为染料药，呈现深蓝色。静脉使用ICG 后，该药物可与清蛋白及α1-脂蛋白迅速结合，进入血液循环该药对肝细胞具有高度选择性，90%以上可进入肝脏。 ICG运用中具有较多特点： ①该药不参与体内生物学转化；②该药在肝脏中以游离状态排泄，先进入胆汁，再经胆道入肠，随粪便排出体外；③不存在肠肝循环过程；④无淋巴逆流；⑤不从肾等肝外组织排泄；⑥体内出现溶血现象不会对最终的检测结果产生影响。 ICG清除率主要取决于肝血流量、正常肝细胞数量及胆道通畅程度，当上述功能障碍时，ICG 在血中滞留增加。ICG 清除试验是通过测定ICG15 分钟滞留率（ICG retention ratio after 15 minutes,ICGR15)来综合反映肝细胞的功能状况，是目前国际公认的定量评估肝脏储备功能准确、有效的方法[3]。 1956 年美国Broker 公司合成ICG 并用于肝脏储备功能的评估；20 世纪80 年代末我国开始应用和开展ICG 清除试验的相关研究；20 世纪90 年代初我国开展肝癌动脉灌注栓塞治疗时发现有的患者栓塞后会发生肝功能衰竭，将ICG用于评估肝脏储备功能后这一问题得到了解决，因为只要ICGR15＜20% 就不会发生肝功能衰竭。只是当时ICG的测定采用化学分光光度法，该检测方式操作较繁琐，难以满足快速检测需求，且检测过程具有一定创伤，诊断过程费用较高，难以大面积推广，在国内运用受限。近年来日本发明了脉搏光度测定法(PDDG），该方式以组织在不同波长照射时，不同吸光物质将影响组织透光脉冲为原理，通过对注入体内的ICG 浓度进行实时分析，从而定量检测肝功能储备情况[4]。

2 ICG 代谢试验方法

通过肝脏储备功能分析系统DDG-3300K，采用PDDG 法测定ICG 浓度。操作方法为：早晨空腹、平卧位、安静状态下进行，打开分析仪，将光学感应探头连接于患者鼻翼或指端固定，选择肘静脉穿刺，按0.5 mg/kg体质量将ICG 在10 s 内注射完，利用光谱分析技术和ICG 良好的吸光性，最大吸收峰波长为805 nm，对血液中ICG 浓度进行连续检测，6 min 可得出检测结果。临床上用ICGR15 来评价肝脏储备功能[5],参考值范围：正常ICGR15（%）为0%～10%，年龄大者，滞留率稍有增加，每增加5 岁，滞留率可增加0.2%～0.6%，可能与随着年龄增加肝脏血流量减少有关。一般以低于10%为正常，如果超过10%，则提示肝功能异常。有学者采用注射后20 min 抽血测定，滞留率大于4%视为异常。

3 ICG 清除试验的优势

①无创，除注射ICG 外，对机体组织无任何刺激损伤作用，漏出血管不会导致组织坏死；②检测费用低廉；③操作简便、安全，可在床边检测；④实时、快速、灵敏；⑤准确、量化反映肝功能状况，结果和操作者无关；⑥患者无痛苦，易接受。

4 ICG 运用安全性

ICG 运用中毒副作用报道较少，仅有少数报道显示患者可出现过敏反应（皮肤瘙痒及荨麻疹）、恶心、血压异常、心动过速等症状，发生风险仅为1：40 000。ICG 中含有碘，因此有碘过敏史或甲状腺毒症的患者禁用，试验前须行碘过敏皮试。给严重肝脏损害的病人注射ICG 时，由于它的排泄率急骤降低，应注意。

5 ICG 清除试验在的临床应用

5.1 内科中的运用

5.1.1 肝功能异常早期诊断生化指标检测时肝功能诊断的常用指导，其是从肝脏受损程度进行评估，反应之前的肝功能状况,时间上有一定的滞后性，且对患者早期肝损伤诊断敏感性不高，极易出现漏诊状况，延误患者病情治疗。目前研究结果显示实施ICGR15 诊断早期肝功能不全时，曲线下面积(AUC)较凝血酶原活动度、胆红素检测时面积明显增大，ICGR15 高于14.7%预示早期肝损伤出现，特异性和敏感性均达到80%，该研究证实实施ICGR15 诊断早期肝功能不全敏感性较生化指标检测更优。因此，当常规肝功能检查正常，ICG 清除试验异常时，提醒医生对疾病做出早期诊断。

5.1.2 ICG 滞留率异常的一般诊断在各种肝胆疾病中，ICG 滞留率程度可辅助疾病类型鉴别诊断：①肝炎患者中，慢性期患者ICGR15 多为15%～20%，部分患者处于活动期时可高于20%，急性期患者多为16.0%～60.0%，恢复期患者较早恢复正常，肝炎的病变程度与其病期及黄疸程度有关；②肝硬化患者多为35%左右，相关学者[6]的研究中显示肝硬化患者ICGR15 为28.518.3%，略低于均值；③脂肪肝时结果往往正常，但如果肝脏内侵润超过50%时，ICG 试验往往显示轻度异常；④肝癌时ICG 试验结果取决于是否发生肝纤维化，在无肝纤维化时，即使癌组织在肝脏内占据70%～80%，ICGR15 仍可维持正常，因此本试验可以判断肝癌患者有无肝纤维化存在；⑤慢性家族性非溶血性黄疸、体质性ICG 排泄异常症ICGR15 明显增高,而胆总管阻塞、肝肿瘤、恶性肿瘤等引起的梗阻性黄疸ICG 清除值偏低。

5.1.3 鉴别先天性黄疸 ICGR15 在慢性特发性黄疸、体质性肝功能不良性黄疸患者中多处于正常水平，少数患者可出现轻、中度升高；而Rotor 综合征患者ICG滞留率多大于50%，因此有助于先天性黄疸的鉴别。

5.1.4 更准确判断肝病患者的预后（存活率） ICG 试验作为肝脏敏感的专属性评估指标，能准确判断患者预后，便于临床制定下一步治疗方案。有研究发现，当ICGR15＞30.1%时，对于预后的判断，敏感性为81%，特异性为70%；急性肝衰竭患者ICGR15＞38.9%时提示患者死亡风险高，提示患者需及早实施肝移植，以改善预后；慢性肝衰竭ICGR15＞51.1%，将出现严重并发症；ICGR15＞60%，3 个月内80%死亡，说明ICGR15与肝损伤严重程度呈正相关，可以作为评估患者肝脏功能、疾病严重程度及判断预后的良好指标。

5.1.5 是评估临床疗效和用药安全性的标准有研究数据表明，在丙肝抗病毒治疗的患者中，应答组ICG好转，并逐渐接近正常；无应答组ICG 无变化。通过动态评估药物疗效，指导临床医生调整治疗方案来治疗无应答组。

5.2 外科的临床应用

5.2.1 肝切除术前肝储备功能的评估和预后判断大量研究表明，ICG 试验可用于评估预切除肝脏的大小，帮助外科医生衡量切除安全性和进行个体化评估，指导医生制定最佳的手术方案，预测肝切除术后并发症及肝功能恢复情况[7]。但在临床工作中肝切除术后仍有肝功能衰竭发生，在手术、麻醉及术后护理中，死亡率高达30%。根据文献报道其主要原因是①术前未能准确评估肝储备功能，预测机体受到手术等外来打击时肝脏承受打击的能力，结果导致肝脏的损伤超过了患者肝脏对手术的耐受和代偿；②围手术期出血和输血补液，术后感染等[8]。日本肝癌研究组在原发性肝细胞癌的治疗中，曾推荐使用ICGR15 进行肝功能术前评估，并可根据实际ICGR15 值确定预留肝脏体积，当ICGR15 小于10%时，预留肝脏体积须大于等于标准肝脏体积的40%，手术治疗后对肝功能的损害频率最低，损害也最轻，手术治疗是非常安全的；ICGR15 处于10%～19%时，预留量≥标准肝脏体积60%，肝功能轻度损害，手术治疗基本安全；处于20%～29%时需保持预留量≥标准肝脏体积80%；处于30%～39%时实施肝限量切除；当ICGR15≥40%时，仅能行肿瘤剜除术[9-10]。因此ICGR15 是一个更准确和恰当的肝储备功能评估工具，而可辅助患者肝切除术后预后评估，有人的研究提示术后ICGR15 结果辅助评估患者病情，从而可辅助肝衰竭预防性治疗。

5.2.2 肝移植评估大量研究表明ICG 清除试验有助于评估供体肝的功能[9]，对活体肝移植的预后也可进行评判，ICGR15 10.5%是判断供肝者是否合适的阈值，小于10.5%适合，大于10.5%不适合。活体肝移植后24 hICGR15 临界值是6.7%，低于此值预后良好，2 年存活率为100%，高于此值肝功能障碍发生率高。

5.2.3 肝硬化手术的评估西安医科大有学者研究报道ICGR15＜20%，病肝体积尚好者，以分流联合断流术为首选；试验结果＞25%时，肝体积缩小，手术风险高。且随着ICGR15 值与术后肝功能失代偿发生风险正相关，因此，改善患者术前肝储备功能在改善患者手术效果及远期预后中具有重要意义。有相关资料证实[11],ICG 清除试验在肝硬化术后门静脉血栓风险评估也具有良好的运用效果，对于试验结果较高患者，需及早进行干预，以改善患者预后。

5.3 指导肝癌介入治疗和射频消融

据文献报道，当ICGR15＜20%时，介入治疗非常安全，可大剂量碘油栓塞（20～40 mL），治疗中应进行肝功能储备的动态评估；结果处于20%～30%时治疗风险较高，需为患者制定个体化方案，结果＞30%时患者存在介入治疗禁忌，需实施其他方式治疗[12]。此外，年龄＜70 岁和ICGR15＜15%，对于判断患者射频消融治疗预后具有显著性意义，但肿瘤的个数直接和能否治愈有关。