女性尿道腺癌的诊断及治疗综述

曲弘辰 王凯 胡滨

女性尿道腺癌是发病率极低的一类恶性肿瘤，多为临床行尿道膀胱镜检查时偶然发现，或因尿道滴血就诊发现，其临床表现与其他类型尿道肿瘤相似。由于女性尿道腺癌发病率较低，相关研究较少，因此，女性尿道腺癌的临床诊断及治疗尚无统一标准。本文检索并汇总多篇相关文献，试图从女性尿道腺癌的解剖学、流行病学、病因学、病理学、临床表现、影像学、诊断方法、治疗方法等多方面做介绍，以为临床提供诊断及治疗建议。

一、解剖学基础

女性尿道腺癌通常来源于女性尿道周围的腺体或腺管[1]，这些腺体或腺管多起源于泌尿生殖窦，目前认为其与男性的前列腺同源[2]。关于女性尿道旁腺体及腺管，首次是由Graaf于1672年报道其存在，并由Skene于1880年正式证实其存在，并予以命名。当时Skene的研究认为，尿道旁存在的2个腺体，是胚胎组织退化形成的，是无功能的。随后，通过对女性尿道周围组织进行免疫组化染色，Tepper等[3]在1984年证实女性的尿道周围腺体与男性的前列腺组织同源。相关研究证实，女性尿道腺癌通常起源于女性尿道周围腺体或腺管[1]。由于其与前列腺组织同源，过去曾将PSA指标异常作为判断女性尿道恶性肿瘤来源于尿道周围腺体或腺管的依据[4]。但后续相关研究证实，PSA仅在少数尿道腺癌患者中表现为阳性[5]。

二、流行病学

尿道腺癌发病率低，极其罕见，在女性全部恶性肿瘤中，仅占0.003%，而在女性泌尿生殖系恶性肿瘤中，占比不到1%[6]。在全部女性尿道恶性肿瘤中，绝大部分为鳞癌(70%)，其次为尿路上皮癌(20%)，而腺癌占比不到10%[7]。女性尿道腺癌的发病率随年龄增长而逐渐增高，65岁以上人群患病率最高[8]。另外，女性尿道腺癌的发病率与人种相关。在美国，黑人女性的尿道腺癌发病率是白人女性的2倍[8]。

三、病因学

女性尿道腺癌的发病原因尚不明确。部分导致尿道尿路上皮癌的致病因素，如吸烟、接触芳香胺类及砷类物质、过量使用止痛药等，尚未被证实是女性尿道腺癌的诱因[9-10]。根据现有研究结果，目前认为，女性尿道腺癌的常见诱因包括女性尿道狭窄、间歇性导尿所致慢性刺激、反复尿路感染、尿道憩室、性传播疾病以及局部放疗[11]。

四、病理学

女性尿道腺癌通常表现为2 cm以上的肿块，质地一般较硬，常伴有出血及坏死。肿块常侵犯尿道的上皮下组织，甚至侵犯邻近的外阴组织[12]。通常，女性尿道腺癌病理学上分为两大类：柱状/黏液状细胞型和透明细胞型。柱状/黏液状细胞型腺癌类似于分化良好的结肠腺癌和宫颈腺癌。柱状/黏液状细胞型腺癌，其癌细胞基质呈嗜酸性，核仁大[13]。与柱状/黏液状细胞型腺癌不同，透明细胞型腺癌通常由不规则的腺体样结构、乳头样结构、薄片样结构组成。而相关报道已证实，透明细胞型腺癌免疫组化CK7、P504S、P63及PSA呈阳性[14-16]。

五、临床表现

目前认为，女性尿道腺癌缺乏特异性的临床表现。常见的临床症状包括反复发作的下尿路感染、排尿刺激症状、耻骨后或尿道疼痛症状[17]。少数患者表现为排尿困难及血尿症状[5，18]。女性尿道腺癌的早期诊断需要结合仔细而完整的查体，包括详细的妇科检查与直肠指诊，仔细触诊尿道及会阴[9]。同时，需仔细检查患者双侧腹股沟，以确诊是否存在可疑的腹股沟淋巴结转移。还应仔细检查患者是否同时存在尿道-阴道瘘、尿道憩室、尿道周围脓肿、局部组织坏死等并发症[12]。

六、影像学表现

对于尿道恶性肿瘤的诊断与定位，MRI的诊断特异性比彩超和CT更高[19]，是首选影像学诊断方法。女性尿道腺癌在T1加权图像上表现为低信号，而在T2加权图像上表现为高信号。有研究报道，女性尿道腺癌患者病变的MRI信号强度低于非腺癌[20]。另外，相关研究证实，对于纳入研究的女性尿道腺癌患者，MRI提示存在阳性淋巴结者，93%术后病理证实为淋巴结转移[21]。然而，目前总体上影像学检查对于女性尿道腺癌的诊断存在诸多不足，仍需更精确的诊断方法，以鉴别尿道良性肿瘤与恶性肿瘤[11]。

七、诊断

尿道膀胱镜检查并取病理组织活检是女性尿道腺癌确诊的重要手段。尿道膀胱镜检查可以明确肿瘤的大小、位置，同时除外膀胱肿瘤存在。而病理学可确定肿瘤的病理组织学类型及分级[3，22]。

八、治疗

1.早期女性尿道腺癌的治疗：目前，关于早期女性尿道腺癌的标准治疗方案尚无定论。有研究认为，手术治疗仍是早期尿道腺癌的主要治疗方式，尤其是对于体积较小、表浅的远端尿道肿瘤[13]。对于这部分患者，手术应完整切除肿瘤并尽可能多的保留尿道，以保证术后患者排尿功能良好[23]。过去的观点认为，淋巴结清扫术对于改善早期女性尿道腺癌患者的预后生存并无意义。但目前已有研究证实，部分早期患者，即使其局部肿瘤尚未侵及尿道外层，仍可能存在淋巴结转移[24]。Kang等[23]报道了韩国地区女性尿道腺癌患者的诊治情况，19例患者中有6例患者行局部肿块切除。其中，4例患者预后良好并且无复发及转移，1例患者因局部肿块复发而补充放疗，1例患者因术后病理分级高而补充化疗及放疗。Garden等[25]的研究发现，女性尿道腺癌患者仅行局部肿瘤切除，术后的中位局部复发时间为13个月，其中，97%的患者于术后2年内出现复发。曾有研究比较单一手术治疗与多模式治疗的治疗效果，结果证实，仅行单一手术治疗的患者，术后局部复发率高达60%[26]。因此目前认为，仅行局部肿瘤切除，是这部分患者术后肿瘤复发的重要原因[27]。对于这部分患者，应考虑行区域淋巴结清扫术，但仍需相关研究进一步证实区域淋巴结清扫术的意义及必要性。目前，EAU指南推荐，在保证切缘阴性的前提下，保留尿道的局部肿瘤切除术对于局限性尿道腺癌是首选[28]。

目前，关于早期女性尿道腺癌采用放疗治疗的报道相对较少。放疗对于早期女性尿道腺癌的治疗，其作用主要体现在控制血尿等并发症方面[29]。部分研究报道，单纯使用放疗治疗早期女性尿道腺癌，其5年生存率约为30%～40%[25-26，30]。近20年来，放疗技术迅猛发展，从外放射治疗到近距离照射，各项技术均大幅提升。但放疗对于女性尿道腺癌的治疗价值，仍尚存争议。Korytko等[31]曾报道1例患者，因不愿承担术后并发症而选择接受局限性放疗，根据男性前列腺癌的放疗经验，最终选择73.8 Gy的放疗剂量，患者放疗后效果较好。Peyton等[32]曾报道其单中心关于女性尿道恶性肿瘤的治疗经验。其中，1例68岁T2期尿道腺癌患者行局部放疗联合顺铂化疗，治疗后2个月即出现盆腔转移，最终患者生存期仅为4个月。

2.进展期女性尿道腺癌的多模式综合治疗：对于进展期的女性尿道腺癌患者，治疗方式应选择多模式综合治疗，即手术治疗、放疗及化疗等综合治疗[11-12]。

手术治疗：传统的观点认为，进展期的女性尿道腺癌应行扩大切除术，即根治性尿道切除术[11]，其切除范围应包括尿道周围组织以及阴道前壁的广泛切除。该术式对于尿道腺癌的局部控制效果良好[4，12]。既往研究报道，行根治性尿道切除术(保留膀胱)的T2期患者，其随访过程中无盆腔肿物复发[11，30]。而对于T3～T4期的患者，即使行根治性尿道切除术，其术后的无疾病生存情况仍较差，且肿瘤复发率较高，据报道，大约有63%的患者出现局部复发[12，18]。因此，对于局部肿瘤临床分期较高的患者，在行根治性尿道切除术的基础上，应考虑同时行盆腔淋巴结切除[28]，因为盆腔淋巴结清扫术后病理证实为阳性的患者，其肿瘤复发率往往较高，而生存期较短[11，30]。EAU指南认为，对于影像学怀疑淋巴结阳性或局部进展期的肿瘤患者，盆腔淋巴结清扫应推荐[28]。

放疗：既往，曾将放疗作为进展期女性尿道腺癌的单一治疗方案，但研究证实，单纯放疗对于局部肿瘤的控制效果不佳[27，30]，因此，目前不推荐将放疗作为进展期尿道腺癌的单一治疗方案。但更多研究转而尝试将放疗作为综合治疗的一部分，即将放疗应用于术前新辅助及术后辅助治疗，但其效果仍有待商榷。Dimarco等[24]的研究认为，术后辅助放疗对于提高患者生存率和控制肿瘤复发并无明显意义。而相关研究结果显示，单纯手术、单纯放疗和手术联合放疗治疗局部进展期女性尿道腺癌的生存率并无明显差别[18]。

化疗：化疗目前作为女性尿道腺癌综合治疗的一部分。对于进展期的尿道腺癌患者(pT3b、T4以及部分高危pT2、pT3a期患者)，可考虑术前行新辅助化疗；对于盆腔淋巴结清扫术后病理证实为淋巴结阳性的患者，可于术后行全身化疗[28]。目前，应用于尿道腺癌治疗的化疗方案主要包括包括CGI方案(顺铂、吉西他滨、异环磷酰胺)[33]及GFLP方案(吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、顺铂)[34]。Gakis等[35]曾报道一项关于女性尿道腺癌术前新辅助化疗的多中心临床研究。研究共纳入了38例T3期患者(伴或不伴有淋巴结转移)，评估术前新辅助化疗的治疗效果。其研究结果证实，相较于单纯行手术治疗，术前行新辅助化疗的女性尿道腺癌患者，其术后复发率明显下降，而总生存时间明显提高。既往曾认为，术后辅助化疗对尿道腺癌无明确的肿瘤治疗效果[36]。但最新的研究结果显示，术后辅助化疗对于女性尿道腺癌有明确的治疗意义。Dayyani等[33]报道了28例女性尿道腺癌患者，术后使用铂类为基础的辅助化疗。28例中，98%为T3～T4期，59%存在淋巴结转移。术后行铂类为基础的辅助化疗后，11%的患者完全有效，56%的患者部分有效，22%的患者疾病稳定，患者的中位总生存时间为32个月。

其他：目前，尚无靶向治疗及免疫治疗应用于女性尿道腺癌的病例报道及相关研究。随着基因检测、免疫治疗等精准医疗技术的推广，期待靶向治疗及免疫治疗更多应用于女性尿道腺癌，为临床医生提供更多治疗选择。

九、预后

尽管女性尿道腺癌的发病率较低，但本病恶性程度高，预后差[23]，其5年生存率极低[13]。由于女性尿道短，因此进展期的女性尿道腺癌极易出现局部组织侵袭，并出现其他并发症[5]。部分女性尿道腺癌的病例常与原发阴道腺癌相混淆[12]。另外，大部分女性尿道腺癌患者就诊时已发展为局部进展期肿瘤，因此很难鉴别患者为原发性尿道腺癌还是膀胱肿瘤局部进展浸润尿道[7，22]。由于以上原因，如不能早期、及时、准确地鉴别出女性尿道腺癌，将对患者后续治疗方案产生影响，进而影响预后。影响女性尿道腺癌预后的因素很多，主要包括年龄、种族、病理类型、临床分期、是否存在淋巴结转移或远处脏器转移[12-13]。其中，最重要的影响因素包括患者的临床分期、原发肿瘤的局部侵袭情况及是否存在淋巴结转移[11]。相关研究发现，肿瘤的位置、大小以及侵犯尿道长度均为影响女性尿道腺癌预后的重要因素。 Bracken等[37]的研究观察了81例女性尿道腺癌患者，其中肿瘤大于4 cm患者的5年生存率明显低于肿瘤小于2 cm的患者(13% vs 60%)。而相比于尿道远端腺癌，近端肿瘤更易侵犯全尿道，其预后更差[37-38]。另外，临床中，约有30%的患者存在淋巴结转移，这部分患者的5年及10年中位生存率分别为44%和29%[14]。

十、小结

女性尿道腺癌在女性泌尿生殖系统肿瘤中，属于罕见类型。MRI结果有助于判断肿瘤的临床T分期，而疾病的确诊取决于尿道膀胱镜取病理活检。对于体积较小、表浅的远端尿道肿瘤，治疗方式常选择完整切除肿瘤并保留尿道的手术方式。而对于进展期的女性尿道腺癌，多选择根治性尿道切除术(包括阴道前壁的切除)，并对适当病例行盆腔淋巴结清扫术。对于盆腔淋巴结清扫术后病理证实为淋巴结阳性的患者，常于术后行全身化疗，化疗方案包括CGI方案及GFLP方案。总之，女性尿道腺癌的治疗，尤其是进展期女性尿道腺癌，应合理选择手术、放疗、化疗相结合的综合治疗。但由于女性尿道腺癌发病率低，所以目前尚缺乏大样本的临床研究，很多治疗方案仍有待进一步研究。