2018年JACC家族性高胆固醇血症临床基因检测专家共识解读

程仕彤 王绿娅 韩晓旭 尚红

国际家族性高胆固醇血症基金会(FH Foundation)召集心脏病学、脂质学、基因流行病学、内分泌学、分子病理学、护理学、遗传咨询、基因检测及患者代表等组成国际专家组，对家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)基因检测的临床应用的问题进行了全面、科学的总结与评价达成共识，并于2018年8月发表在美国心脏病学会杂志(Journal of The American College of Cardiology，JACC)[1]。 此项研究整合多角度、多学科的意见，对FH基因检测的临床应用做出科学、详实的调研和分析并提出相关建议，填补了FH基因检测临床应用的空白，对于FH的诊断、筛查、尽早治疗、风险分级等意义重大。本共识具有如下亮点：

1.总结FH基因检测的优缺点及潜在风险

(1)基因检测的优点：对医生而言，FH的致病变异不一导致FH的临床表型也不尽相同，依赖于LDL-C水平的诊断方法无法很好地检出并诊断FH，因此基因检测患者为FH诊断的金标准，可为患者提供明确的诊断(Yes/No)。此外在LDL-C水平相同的前提下，携带FH致病变异的个体仍有更高的心血管疾病风险，因此基因检测还可辅助临床更好的判断患者的风险和预后。另一方面，基因检测可明确患者的基因型，如纯合、复合杂合、双杂合、杂合、隐性FH等，不同基因型患者的风险和预后不尽相同，且级联筛查的模式和临床治疗方案的选择亦存在较大差别，所以这对患者及其家属以及那些表型判断有可能与其基因型不符的部分个体来说都非常重要。

对患者而言，阳性的基因检测结果不但可提示尽早开始临床干预和治疗以及改变生活习惯的必要性，同时也可提升患者接受并配合治疗的意愿和决心，进而动员所有有血缘关系的家庭成员接受FH级联筛查，以精确发现更多的FH患者，还可为家族内部早发冠心病等现象提供合理解释。

(2)基因检测的缺点和潜在风险：FH的致病机制复杂，至今尚未被完全了解，已知的变异已发现千余种，然而并非所有临床确诊的FH患者都能检出致病变异，且相当数量变异的致病性尚不能明确，因此需要注意FH的基因检测并非绝对的特异和敏感。

与所有其他基因检测一样，FH基因检测也有可能导致致病变异携带者受到歧视。目前有些国家已有相应法律保护，如美国联邦法规明确规定禁止医疗保险部门和雇主因为基因相关信息对相关个人差别对待等，但是现有法规仍有诸多不尽之处尚需完善。

(3)基因检测的相关顾虑：除了基因检测的高昂价格可能导致很多患者无法接受检测以外，在对患者代表和遗传咨询专家进行了调查后还发现人们还担忧基因检测可能会对家庭成员之间关系造成影响。这种影响包括个人隐私的泄露、父母对于子女的内疚以及健康成员对于患者的内疚等等。

2.整合文献总结了基因检测的产出规律

目前已知的FH相关变异有超过2 000个，根据美国医学遗传学和基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)指南的标准，其中约有1 000个变异已经得到足够证据支持而被归类为致病变异和可能致病变异两类之中。这些变异主要分布在三个基因：LDLR(90%以上)、APOB(5%～10%)、PCSK9(1%以下)，包括无义、错义、同义、启动子和剪切区域、短序列插入和缺失、大片段DNA重组等多种类型的变异。绝大部分临床应用的FH基因检测都是以上述三个基因为目标进行的。

FH基因检测的阳性率与FH临床检测标准的诊断结果有直接关系：临床诊断“确诊FH”的患者中基因检测的阳性率为60%～80%；临床诊断“疑似FH”的患者中基因检测的阳性率为21%～44%；在临床高度疑似FH的儿科患者中基因检测的阳性率为60%～95%。在各类人群中基因检测的阳性率存在差异，在LDL-C＞4.9 mmol/L的无症状且无家族史的个体中，基因检测的阳性率为2%；在LDL-C＞4.14 mmol/L且65岁前患急性冠状动脉综合征的人群的基因检测阳性率为9%；在单纯LDL-C＞6.46 mmol/L的美国人群的基因检测阳性率为13%；在LDL-C＞5.95 mmol/L的巴西疑似FH人群中基因检测阳性率为50%。可能的影响因素包括：急性冠状动脉综合征病史、发病年龄、家族史及国籍等。需要注意的是虽然阳性基因检测结果可以确诊FH，但是阴性基因检测结果不能排除FH，仍有可能是由于未知致病变异导致FH或由于检测技术局限而漏检致病变异等。其他基因变异也可能导致FH表型，包括低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1)，载脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)，ATP结合盒基因5(ATP-binding cassette gene，ABCG5)，ATP结合盒基因 8(ATP-binding cassette gene， ABCG8)，脂肪酶 A(lipase A，LIPA)等；此外多基因FH可能是由于多个常见的有可能升高LDL-C水平的SNP叠加造成；也有研究报道认为，25%的临床确诊FH是由于脂蛋白(a)水平升高所致；上述因素均可能导致FH临床确诊但无法通过基因诊断，即“临床阳性基因阴性”。

3.提出FH基因检测的临床应用建议

(1)先证者：根据临床信息和家族史判断疑似FH的个体(任何年龄)应当进行FH基因检测。判断疑似病例的标准包括：① 2次以上LDL-C∗＞4.14 mmol/L(儿童)或4.91 mmol/L(成人)，无其他明显的LDL-C升高原因∗∗，且有一级亲属表现出相同的症状或患有早发冠心病∗∗∗或家族史不明；②2次以上LDL-C＞4.91 mmol/L(儿童)或6.46 mmol/L(成人)且无其他明显的LDL-C升高原因，无论是否有相关家族史(证据等级∗∗∗∗：建议类别IIa；证据强度：B-NR)。

∗若LDL-C水平未知，可参考 TC水平＞8.28，6.72，5.95 mmol/L对应 LDL-C水平＞6.46，4.91，4.14 mmol/L；∗∗明显导致LDL-C水平升高的原因包括甲状腺功能减退、糖尿病、肾病、肾病综合征，肝病、药物等；∗∗∗早发冠心病指男性55岁女性65岁前诊断冠心病；∗∗∗∗上述证据等级是根据美国心脏学会(American college of cardiology/American heart association)标准[2]评价的。

临床信息和家族史符合以下条件的可以考虑进行FH基因检测：①儿童 2次以上LDL-C＞4.14 mmol/L(儿童)，无其他明显的LDL-C升高原因，且有父母有至少1人LDL-C＞4.91 mmol/L或有早发冠心病和高胆固醇血症的家族史；②成人2次以上LDL-C＞4.14 mmol/L，无其他明显的LDL-C升高原因，有高胆固醇血症家族史，且有早发冠心病的家族史或本人疾病史；③未知LDL-C(未治疗)水平的成人，本人有早发冠心病的疾病史，且有高胆固醇血症和早发冠心病的家族史(证据等级：建议类别IIb；证据强度：C-EO)。

(2)有风险的家属：先证者的所有一级亲属应当接受FH基因级联检测(针对已确定的致病变异)；若一级亲属拒绝检测或没有一级亲属，则其二级亲属应当接受FH基因级联检测。级联基因检测应当持续到整个家族所有有风险(与确诊FH患者有血缘关系)的个体都检测完毕。(证据等级：建议等级：I；证据强度：B-R)。

4.小结

综上所述，此专家共识首次对FH基因检测的优缺点、潜在风险、影响因素和适用条件等进行了系统全面的评估，最终提出所有临床确诊的FH及疑似FH患者及其亲属都应当接受基因检测，并应当被纳入临床标准诊疗规程当中。将有助于提高FH的诊断率、FH级联检测的有效性、FH早期干预治疗的意愿、FH心血管疾病风险分层的准确度等，对FH的筛查诊断治疗预后等方面的完善和推动都具有重大意义。

目前我国应参考该专家共识并结合我国人群的实际情况进行相应调整和评估，尽快推广应用，以期尽快提升我国FH检出率和治疗率，使我国大量潜在的FH患者受益。