药 物 诱 导 的 肝 毒 性 研 究 进 展▲

盛楠

(1 桂林医学院附属医院消化内科，广西桂林市 541004，电子邮箱：1531136817@qq.com；2 海南医学院第二附属医院暨海南省结核病医院感染科，海口市 570311；3 辽宁省辽阳市中心医院消化内科，辽阳市 111000；4 广西中医药大学第一附属医院消化内科，南宁市 530299)

【提要】 肝脏是人体的重要器官之一，其对人体的新陈代谢、生理过程以及解毒等均具有至关重要的作用。药物引起的肝毒性(DIHT)是各类化学物质相互反应后严重损害肝脏体系的表现之一。用于治疗疾病的各种药物的代谢中间体也可引起肝毒性。在特殊的药物反应中，严重者需进行肝脏移植，甚至死亡。本文就DIHT的临床分型、相关危险因素、DIHT的案例以及诊疗方向等进行综述。

肝脏在异体生物化合物的转化和代谢中具有重要作用，异体生物化合物的转化和代谢反过来又可导致肝脏出现各种并发症如离子失衡、氧化应激的反应性代谢物质形成、信号转导途径障碍、不同层次转化抑制、Ca2+转换、线粒体呼吸链和β粒氧化损伤。药物引起的肝毒性(drug-induced hepatotoxicity，DIHT)是近年来的研究热点之一，其可以使胆汁淤积，进而导致胆汁酸和代谢产物在肝脏内聚集，进一步促进肝损伤。报告显示，2015年全球范围内成人肝脏移植27 759例[1]，而2016年仅在美国就有近8 000例肝移植[2]。因此，加强肝脏系统的保护具有重要意义。

1 肝毒性

在肝脏中，异体生物化合物的生物活性可产生反应性代谢物质，其与细胞大分子反应会导致蛋白质合成障碍、脂质过氧化、DNA损伤和氧化应激[3]。这些反应性代谢物质可能会进一步导致离子梯度和细胞内Ca2+储存破坏、线粒体功能障碍，进而释放出引起组织损伤的有害活性氧[3]。活性氧能够刺激各类免疫调节细胞，如自然杀伤T细胞、库普弗细胞和自然杀伤细胞的活化，这些细胞又进一步分泌炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子-α)，干扰素-γ和促进组织损伤的白细胞介素-1；另一方面，前列腺素、白细胞介素-10和白细胞介素-6等免疫调节因子对DIHT的敏感性较低。因此，个体对肝损伤的敏感性和适应性可能取决于体内解毒机制和免疫调节器之间的微妙平衡。

2 DIHT的临床分型

按照DIHT临床分型标准[3-4]，其临床类型可分为：(1)肝细胞损伤型：ALT≥3倍正常值上限，R≥5；(2)胆汁淤积型：碱性磷酸酶≥2倍正常值上限，R≤2；(3)混合型：ALT≥3倍正常值上限，碱性磷酸酶≥2倍正常值上限，且2

3 DIHT的病理表现类型

不同药物对肝脏系统的影响不同，各种肝毒性药物引起肝脏病变的病理表现[5-7]见表1。

表1 肝损伤类型及相应诱发药物

4 与DIHT相关的危险因素

4.1 年龄 年龄对DIHT有重要影响[8-9]，老年人因肝血流量和肝容量减少，药物结合的变化和清除机制减少，通常更容易出现肝损伤，因此其发生DIHT的风险增加。但有研究表明，使用丙戊酸盐和水杨酸盐类药物的儿童患DIHT的风险更大，该研究还显示，与年轻人群相比，老年人患胆汁淤积型肝损伤者更多[10]。

4.2 性别 研究显示，女性更容易发生自身免疫介导的DIHT和由呋喃妥因、舒林酸、氟烷和红霉素等药物引起的肝损伤，严重者可出现暴发性肝损伤而需肝移植，而男性更容易受到由硫唑嘌呤和阿莫西林-克拉维酸类药物所引起的肝损伤，因此性别可能是DIHT敏感性差异的影响因素[9-10]。

4.3 遗传因素 研究显示细胞色素P450-Ⅱ-D6酶基因突变、线粒体DNA和抗氧化基因突变与DIHT的发生相关，例如与异烟肼代谢相关的基因CYP2E1和n-乙酰转移酶的突变会增加其对异烟肼肝毒性的敏感性，因此认为遗传因素在DIHT易感性中发挥重要作用[11-12]。在具有n-乙酰化表型的患者中，异烟肼和乙炔酰肼向二乙酰肼的转化降低，而这是异烟肼正常分解为无毒代谢物所必需的，因此其被认为可介导有肝毒性的副产物形成。有研究显示，与解毒和抗氧化酶(如谷胱甘肽S转移酶线粒体、超氧化物歧化酶)相关的基因多态性与DIHT的风险增加有关[10]，胆汁盐出口泵转运蛋白表达的遗传变异与由曲列他酮等药物引起的胆汁淤积型DIHT易感性增加有关[13]。除了调节药物代谢和转运的基因外，调节人类白细胞抗原、细胞因子和氧化应激的基因也可能影响DIHT[10]。因此，遗传因素可能是DIHT的危险因素。

5 对乙酰氨基酚的肝毒性

虽然在规定的剂量范围内对乙酰氨基酚对人体的耐受性很好，但过量服用会导致急性肝损伤[14]。在解毒途径中，细胞色素P-450-2E1与对乙酰氨基酚反应，可生成反应性代谢中间体N-乙酰基-p苯醌亚胺，从而产生肝毒性。研究表明，由对乙酰氨基酚引起的药物性肝病占药物引起的肝病比例最大，其原因可能与其剂量依赖性和临床症状较明显，可以诱导可预测的肝毒性有关[5]。在美国，1 000例与DIHT直接相关的急性肝衰竭患者中约400例是由对乙酰氨基酚引起的，其比例之高需引起医学界重视[5]。

6 标准肝毒性药物

1997～2016年间，甲苯丙酮、曲格列酮、曲伐沙星、溴芬酸、萘法唑酮、匹莫林等药物均因肝毒性而被退出欧盟和美国市场或受到严重警告[15]。利福平和异烟肼等抗结核药物被证实是可导致肝毒性的潜在有害药物[16]。大量的非甾体类抗炎药物如安息香、溴芬酸、保泰松等的肝毒性均由其免疫学特性所致[17]。研究表明氯仿可通过免疫介导的超敏反应，干扰胆红素代谢等而直接引起肝细胞坏死[18]。抗反转录病毒药物通常会导致肝转氨酶水平提高，其被发现与肝毒性有关[19]。抗高脂血症药物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、吉非贝齐等也具有肝毒性，其作用方式包括氧化应激、免疫介导的炎症和组织损伤、线粒体P450系统损害和胆汁酸转运[20]。卡马西平、苯妥英钠属于抗癫痫药物，其被转化成中间代谢产物后也可直接导致肝毒性发生[21]。

7 DIHT案例

曲格列酮作为抗糖尿病药在实现商业化后，仅3年内就报告了90例因该药引起的肝毒性案例，因此美国食品药品管理局于1997年禁止该药生产与使用[22]。1979年替尼酸作为抗高血压药物获得美国食品药品管理局批准生产使用，但由于其肝毒性和肝功能衰竭的实例被大量报道，最终在1982年停止生产。另一种强效的肝毒性药物匹莫林于1975年被美国食品药品管理局批准用于治疗发作性嗜睡症和注意力偏向障碍，然而在2005年因有21例肝功能衰竭病例被证实由匹莫林引起，使其被所有制药公司撤回。最初作为抗凝血剂进行测试的阿斯利康，在临床试验中被检测到可提高肝酶水平并引起肝毒性，导致其在2004年被美国食品药品管理局拒绝商业化应用。除以上药物外，由于类似的肝毒性而被限制使用的药物还有曲伐沙星、托卡朋、齐留通、非尔氨酯、异烟肼、丹曲林、拉贝洛尔等[18，23-25]。奈韦拉平是一种非核苷逆转录酶抑制剂，与其他药物共同应用于艾滋病的治疗中，其与严重的过敏性皮肤反应和肝毒性有关。研究显示，使用奈韦拉平治疗后5周内，通常会出现氨基转移酶肝酶升高[26]。使用奈韦拉平而引起的肝毒性发生率为1%～6%，严重者可导致死亡[10]。干扰素β可用于治疗多发性硬化症，有报道显示其可导致严重的肝损伤，甚至肝脏衰竭[27]。2009年美国食品药品管理局报告严重肝损伤病例32例，均由丙硫氧嘧啶所致[5]。因此，为了安全起见，各制药公司对药物可能导致的肝毒性均应提出警告。

8 草药和膳食补充剂

报告显示，美国有50%以上的成年人服用草药或膳食补充剂[28-30]。美国DIHT网络数据显示，2004～2013年注册登记的839名患者中，使用中药和膳食补充剂而导致DIHT者占15.5%，其发病率高于普通药物[31]。对服用草药和滋补品而引起肝毒性患者的诊断较复杂，通常临床医生不了解患者正在服用的药物类型，且滋补品常含有多种活性成分，因此很难辨别真正的致肝毒性物质。绿茶、减肥补充剂(藤黄果)、维生素A和亚麻油酸等也是引起DIHT的重要药物[32]。但据研究显示，植物如夹竹桃因拥有强大的抗氧化能力而使其具有强大的保肝作用[33]。但为安全起见，诸如此类的植物应当筛选其潜在的保肝能力。

9 结 论

目前DIHT虽不常见，但其仍是一个重要而复杂的临床问题。肝脏穿刺组织学检查具有一定特异性，但由于其属于有创检查，多数患者心有顾忌，所以临床行肝穿刺的患者数量有限，因此目前临床诊断DIHT仍缺少特异性的方法，且DIHT的治疗方案目前仍未统一，故临床医师应熟悉并掌握药物说明书标示的不良反应，尽量不用或少用肝毒性较大的药物，且在用药过程中定期监测肝功能，一旦发现肝功能异常，应考虑是否有DIHT发生，并根据患者病情，考虑减少药量或停药。总之，对DIHT的诊治需强调早预防、早发现、早诊断、早治疗，并以预防为主、治疗为辅，治疗方案需不断加强、不断改善、不断发展。