睾丸及睾丸旁横纹肌肉瘤的诊断与治疗(附7例报告)

郭培超 孟庆军 高宇奎 崔林刚 魏寅生 田雨冬 苏杨 连朋超 于海舟

横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma， RMS)是一种极少见的恶性肿瘤，在成人软组织肉瘤中占3%[1]，常见于头颈、四肢及躯干，发生于泌尿生殖系统者约20%，发生在睾丸及睾丸旁(一般来源于精索、附睾或鞘膜)的RMS极为罕见[2-3]。本研究对2012年至2018年我院收治的7例原发性睾丸及睾丸旁胚胎性RMS患者的临床资料进行了回顾性分析，并结合文献复习，探讨了该病的诊疗方法。

对象与方法

一、一般资料

本组患者7例，年龄13～24岁，平均年龄(18.50±5.06)岁。其中肿瘤位于右侧4例、左侧3例。5例以发现单侧阴囊睾丸肿大1月余为主诉就诊，1例因外院行右侧睾丸切除病理诊断为睾丸胚胎性RMS而就诊，1例因右侧颈部肿物外院穿刺活检病理为淋巴瘤、我院行免疫组化检查诊断为睾丸胚胎性RMS转移而住院(院外未体检睾丸)。体格检查：6例可触及突出睾丸表面质地较硬的肿物，其中1例有轻度触压痛；1例因右侧睾丸切除，体检触诊阴囊空虚。7例患者肿瘤标志物血清AFP、β-HCG均在正常范围；血清神经元特异性烯醇化酶3例升高、4例正常；血清肿瘤相关抗原CA125 有6例偏高，平均值(43.90±4.67)U/ml，1例正常(参考值0.01～35 U/ml)。7例患者均行彩色多普勒超声检查，均可见睾丸病变组织实性不均质回声及异常血流信号，提示睾丸肿瘤可能(其中1例为外院术前彩超检查结果)。7例均行CT检查，平扫可见阴囊内软组织团块影，密度不均匀，与周围边界不清，CT值13～29 HU，平均19 HU；增强扫描后强化，其中2例腹膜后淋巴结肿大，2例腹股沟淋巴结肿大，均提示睾丸占位(其中1例为外院增强CT检查结果)。6例患者行MRI检查，其中5例显示长T1短T2信号，平扫表现睾丸信号不均、边界不清，增强可见强化，考虑睾丸恶性肿瘤；1例睾丸异常改变，呈轻度强化，考虑感染。MRI检查提示肿瘤平均直径(7.16±2.59)cm，术前诊断为睾丸占位5例，确诊为睾丸RMS 2例。根据国际RMS研究组临床分期，术后确诊Ⅰ期3例、Ⅱ期3例(腹膜后或腹股沟区淋巴结转移)、Ⅳ期1例(存在颈部淋巴结、椎体、纵膈及乳腺转移)。

二、治疗方法

5例患者行经腹股沟睾丸占位根治性切除术，其中3例行腹腔镜下腹膜后淋巴清扫术(清扫范围：右侧-上达右肾静脉上缘，下达同侧髂血管分叉处的髂动脉外侧，外侧达右输尿管内缘，左侧包括腹主动脉中段外侧，上至肾门、下至肠系膜下动脉水平；左侧-上至左肾血管上缘，左至输尿管内侧，右侧达腔静脉外侧，下至肠系膜下动脉水平，向左下延伸至左输尿管跨越髂血管处。术中注意保护肠系膜下神经节周围和沿主动脉下行的主要内脏神经，保护交感神经支干)；1例于外院已行右侧睾丸切除患者于我院行精索残端切除术及腹腔镜下腹膜后淋巴结清扫术(清扫范围同上)；1例双侧睾丸RMS并颈部转移者，化疗4个周期后，行双侧睾丸占位根治性切除术，并给予雄激素替代治疗。行腹腔镜下腹膜后淋巴清扫术的4例患者中，睾丸RMS Ⅰ期2例、Ⅱ期2例。7例中3例给予4个周期辅助化疗，其中2例采取CAV方案，1例为吡柔比星、异环磷酰胺化疗；1例采用6周期辅助化疗，前3周期为THP+IFO方案，后3周期行多西他赛、吉西他滨化疗；1例为阿霉素和异环磷酰胺辅助化疗4个周期，因腹膜后肿块继续化疗；1例为阿霉素和异环酰胺辅助化疗第1周期，继续化疗；1例患者家属拒绝化疗后出院。1例右侧腹膜后淋巴结清扫术后患者因化疗后发现腹股沟淋巴结严重肿大，行双侧腹股沟淋巴结清扫术。7例患者均未行放疗。

结 果

7例睾丸切除手术均顺利完成。术中出血少，手术时间30～60 min。6例切除肿块中3例为睾丸肿块，界限不清，3例为睾丸旁肿块，与睾丸界限清晰，肿块切面直径1.5～8.0 cm，剖面为灰白、灰黄或灰褐样，软硬不等；1例(外院确诊为睾丸肿块)为精索残端。7例睾丸肿块术后病理均为睾丸及睾丸旁RMS，其中胚胎性6例，胚胎性伴局部多形性1例，标本切缘未见肿瘤细胞残余。胚胎性RMS镜下肿瘤细胞形态多呈梭形，部分嗜酸性胞质可见嗜酸性胞质与细胞间富含黏液物质的小细胞区交替出现的形态。多形性RMS瘤细胞分布弥散，形态多样，呈梭形束状排列及上皮样。7例肿块标本免疫组化标志物分析，肌细胞调节因子、肌细胞生成素和结蛋白及细胞增殖相关核抗原(Ki-67)均为阳性。

4例行腹腔镜下腹膜后淋巴结清扫术，均为单侧，其中右侧3例、左侧1例，手术均顺利完成。平均手术时间120 min，平均术中出血20 ml。术后1～3 d肠功能恢复，1～2 d拔尿管，3～4 d拔引流管，术后6～8 d顺利出院(平均7 d)，无明显血管损伤、淋巴漏、腹膜后血肿、神经损伤和逆行射精等并发症。4例手术清扫淋巴结数目分别为2/7(左侧)、0/12、2/7和0/6，平均清扫淋巴数为8 枚，直径0.3～2.0 cm，其中1例右侧腹膜后淋巴结清扫(0/12)患者术后双侧腹股沟肿大，腹股沟淋巴结清扫数目为左侧0/7、右侧2/8。术后病理诊断淋巴结转移3例，证实为Ⅱ期睾丸RMS；1例无转移，诊断为Ⅰ期睾丸RMS。其余3例患者未行淋巴结清扫。最终按照临床分期，7例患者中Ⅰ期3例，Ⅱ期3例，Ⅳ期1例。6例行辅助化疗，不良反应主要是胃肠道反应、脱发，其中1例因化疗1个周期后出现严重椎体外系反应、呼吸道感染，拒绝进一步化疗；1例拒绝化疗。

7例中6例患者接受电话随访，其中3例无瘤生存，3例中1例(睾丸切除及淋巴结清扫术后)已随访72个月，1例(睾丸切除及淋巴结清扫术后)已随访12个月，1例刚化疗结束随访第1个月；1例(睾丸及淋巴结清扫术后)化疗4周期因腹膜后转移仍在化疗；1例(睾丸及淋巴结清扫术后)患者于第1个化疗周期中；1例Ⅳ期患者2年后因肺部、腹膜后、椎体及纵膈多发转移而死亡。1例患者拒绝化疗后失访。

讨 论

RMS是由处于不同分化阶段的骨骼肌细胞构成的恶性肿瘤，来源于横纹肌细胞及向横纹肌分化的间叶细胞，发病率低，常见于20岁以下的青少年及儿童，原发部位最常见为肢体，原发于泌尿生殖系统约占20%。睾丸肿瘤分为原发性和继发性，95%的原发性睾丸肿瘤为生殖源性肿瘤，而原发于睾丸及睾丸旁的RMS为非生殖源性肿瘤，更为罕见，占软组织肉瘤的第3位[1]。2002年WHO将RMS分类为胚胎性RMS(梭形细胞RMS、葡萄簇样RMS、间变性RMS)、腺泡状RMS和多形性RMS三种类型，其中胚胎性多见[4]。本组7例均为胚胎性RMS，符合文献报道的特点。近10年国内外报道的睾丸及睾丸旁RMS约60例，国内文献报道不足20例，且多为个案报道。

本病病因尚不明确，流行病学研究显示患神经纤维瘤病、Li-Fraumeni综合征等家族性综合征的儿童多发病，表明多与遗传因素有关[5]。P16基因改变及Rb蛋白表达异常或许与RMS的发生发展有关。睾丸内未分化的间充质细胞或睾丸畸胎瘤中原始生殖细胞过度向横纹肌分化生长亦可能与该病有关。其它可能原因包括隐睾、使用外源性激素等。

睾丸及睾丸旁RMS以儿童和青少年多见，早期多无症状，呈无痛性肿块，极易因患者自身心理因素而忽略，尤其是睾丸旁肿块，初期体积小，更不易被发现。 早期依靠实验室及影像学检查诊断RMS极其困难。血清肿瘤标志物中HCG、AFP的测定对术前确定睾丸肿物性质，评估术后治疗效果有重要价值，β-HCG在绒癌中几乎100%升高，约50%～90%的非精原细胞瘤HCG有升高，AFP在75%以上的非精原细胞瘤中升高[6]，这在与临床表现和睾丸及睾丸旁RMS相似的睾丸卵黄囊瘤的鉴别中有重要价值。本组7例患者β-HCG、AFP均在正常范围，无升高，故HCG、AFP水平不能作为本病筛查的指标。神经元特异性烯醇化酶及CA125升高亦不具有特异性。

超声检查可明确肿瘤的实性特征，显示肿瘤是否伴有局部淋巴结转移及肿瘤内部血流情况，对于发现睾丸肿瘤有一定价值，但不能诊断肿块性质。方毅等[7]认为超声对鉴别精原细胞瘤、胚胎性癌、卵黄囊瘤、畸胎瘤和间质细胞瘤有重要价值，但类癌及RMS无特征性改变。本组7例超声均无特异性表现，但超声检查成本低，可作为筛查睾丸肿瘤的首选。RMS易发生局部浸润，经淋巴结、血行途径转移，由于肿瘤细胞淋巴转移具有跳跃性，腹部CT检查可了解腹膜后淋巴转移情况，对于是否行淋巴结清扫有重要价值。魏伟等[8]认为CT检查可为睾丸肿瘤分期提供依据，但与其他恶性肿瘤鉴别极其困难。也有学者[9]认为MRI检查有助于判断睾丸肿瘤性质，对典型的生殖肿瘤有特异性，但对RMS及类癌、混合细胞瘤缺乏特异性，确诊依靠病理检查。本组7例CT及MRI均无明显特异性，但对鉴别诊断及肿瘤的TNM分期和IRS分组法有重要意义。RMS最终确诊依靠病理检查。Skrzypek等[10]报道免疫组织化学标志物肌细胞调节因子、肌细胞生成素和结蛋白对RMS具有高度特异性，几乎表达于所有RMS细胞。Ki-67的表达体现肿瘤细胞的增殖活性，且与恶性肿瘤的发展、转移及恶化程度密切相关，但不具有特异性。本组7例肌细胞调节因子、肌细胞生成素和结蛋白均为阳性。

睾丸及睾丸旁RMS传统多采用经腹股沟睾丸根治性切除术。根治性睾丸切除应及早进行，手术应做到肿瘤完全切除，同时高位切除精索，当皮肤受累时，应一并切除。在睾丸根治性切除后，是否常规行腹膜后淋巴结清扫术存在分歧，有学者[11]认为影像学检查判断腹膜后淋巴结是否转移存在较高的假阳性及假阴性率，而且行淋巴结清扫术后并发症发生率高，如四肢水肿、射精障碍和肠梗阻等，化疗可以治疗淋巴结转移。而其他学者[12]认为，影像学检查为阳性者，行淋巴结清扫可能有助于改善预后。与传统开放手术比较，腹腔镜手术具有很大优势，包括手术时间短、创伤小、并发症少及术后住院时间短等。本组4例行腹腔镜手术，均未出现腹膜后血肿、肠粘连、肠梗阻及淋巴囊肿等明显并发症。根据本研究及复习相关文献，我们的体会是，丰富的腹腔镜手术经验以及扎实的术中解剖是手术成功的基础，其他体会还有：①为保留射精功能，宜采用保留神经的腹膜后淋巴结清扫术，手术时应避免内脏神经的损伤，尤其是腹主动脉神经丛的主要神经。②在分离大血管时可使用超声刀，以及配合使用钛夹夹闭较大分支血管、离断，术中应注意避免损伤，以免引起大出血；游离血管周围淋巴时，切忌一味追求速度，应控制超声刀游离速度，充分夹闭淋巴管断端，减少术后淋巴漏发生率。③气压维持在15 mmHg，既有充分的空间操作手术，又可减少皮下气肿的发生。④术前应充分肠道准备，充分游离肠管，暴露术野，可减少肠管损伤几率；术后应尽早活动，促进胃肠功能恢复。随着腹腔镜技术的成熟，术后并发症发生率越来越低，且所清扫的淋巴结病理性质有助于判断肿瘤的区域淋巴结转移情况，对于术后是否行放化疗有重要意义，我们认为腹腔镜腹膜后淋巴结清扫术是治疗睾丸及睾丸旁RMS的一种理想术式。

睾丸及睾丸旁RMS恶性程度高、发生转移早，术后配合化疗，可显著提高患者的生存率[13]。睾丸RMS对化疗敏感，传统常用化疗方案为CAV和IVA方案，随着对RMS研究的进展，心脏毒性更小的阿霉素或与其抗肿瘤机制一样且心脏毒性较小的吡柔比星类药物联合环磷酰胺类药物亦可应用，且化疗有效率仍较高。Lin等[14]认为放疗可用于失去根治性全切机会、术后残端阳性、腹膜后淋巴结阳性以及腺泡型肉瘤、肿瘤复发或转移者。有学者[5]报道，来源于前列腺或膀胱的RMS应采取根治性手术切除及化疗，辅助性放疗不作为必需治疗。本组7例，早期2例患者应用CAV方案，最近4例采用阿霉素或吡柔比星联合环磷酰胺方案，1例拒绝化疗，7例均未放疗。化疗治疗RMS的有效性得到公认，化疗4～6个疗程后，若疾病完全缓解，可考虑停药；若疾病未完全缓解或进展，应继续化疗及放射治疗，并监测病情变化。放疗应推荐个性化方案。

影响睾丸及睾丸旁RMS的预后因素包括年龄、肿瘤大小、可切除性、局部复发、淋巴结转移和病理亚型。Walterhouse 等[15]报道，睾丸RMS患者平均年龄32岁，肿瘤大小约6.8 cm(0.2～15 cm)；肿瘤直径>5 cm及年龄>10岁者预后较差。Ⅰ期病变长期存活率80%～90%；Ⅱ期病变无局部扩散者，3年生存率约70%；临床多Ⅲ～Ⅳ期，多2年内因转移及全身器官衰竭而死亡。病理类型中胚胎性预后较好，多形性次之，腺泡性最差。本组7例，肿瘤大小5～10 cm，其中胚胎性6例，胚胎性伴局部多形性1例；6例患者接受电话随访，其中3例定期复查MRI提示无瘤生存(其中2例行淋巴结清扫术后)，2例患者(睾丸及淋巴结清扫术后)仍在化疗，1例Ⅳ期患者2年后因肿瘤多发转移而死亡。

综上，睾丸及睾丸旁RMS临床罕见，术前诊断困难，需要依靠病理检查，应综合治疗，睾丸根治性切除术及腹腔镜下腹膜后淋巴结清扫术联合辅助化疗效果良好。由于本组病例数少，且有2例腹膜后淋巴结清扫术后患者仍在接受化疗，其确切发病率及预后需要更多资料累积。