舒尼替尼治疗晚期肾癌的疗效及不良反应单中心分析

马晓诚 宋吉叶 施彩凤 张桂铭 李斌 孙立江 骆磊

肾癌， 又称肾细胞癌(renal cell carcinoma， RCC)，是一种起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，可以发生在肾脏实质的任何部位。随着体检的普及，越来越多的肾肿瘤患者通过体检而发现，有一部分患者检查出来即为晚期，即使通过手术治疗，仍有约20%～30%的患者术后出现复发或转移[1]。RCC转移患者的预后极差，5年生存率不足10%[2]。近年来，RCC的靶向药物索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、帕唑帕尼、依维莫司及阿昔替尼等相继获批上市。目前，舒尼替尼仍被推荐为晚期转移性RCC的一线靶向治疗药物[3]。本研究总结分析了2012年9月至2016年1月于青岛大学附属医院泌尿外科接受舒尼替尼治疗的晚期转移性RCC患者的随访资料，以探讨舒尼替尼治疗晚期RCC的疗效及不良反应。现报告如下。

对象与方法

一、一般资料

本组患者共31例，男26例、女5例，年龄40～81岁，平均(59±10.6)岁，均已签署知情同意书。RCC临床分期：T1a6例、T1b8例、T2a11例、T2b4例、T3a2例。RCC Fuhrman分级：2级8例、2～3级9例、3级9例、3～4级5例。5例行根治性肾切除术时已发生转移；20例行根治性肾切除术后发现肿瘤复发或转移；6例仅行肾穿刺活检术以确诊，其中2例因瘤体巨大未行根治术，另4例因转移灶广泛无法手术。病理类型：30例为肾透明细胞癌、1例为嫌色细胞癌。转移部位以肺最常见，有16例，其余部位为淋巴结4例、肝脏3例、骨3例、腹壁2例、肾上腺2例、脑2例、腰大肌2例。局部复发3例。单发转移灶24例，多发转移灶7例。

二、治疗方法

20例患者行根治性肾切除术，术后复查时发现转移即应用舒尼替尼，5例发现肾肿瘤时已合并转移者先行根治性肾切除术，术后立即使用舒尼替尼进行治疗。6例经肾穿刺活检证实为RCC，随即使用舒尼替尼治疗。

给药方法：口服舒尼替尼50 mg 4/2方案28例；因不良反应较重改为37.5 mg持续给药方案1例；50 mg 2/1方案2例。直至疾病进展或不能耐受。

三、疗效评定标准及观察指标

根据实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solidtumors， RECIST)评价疗效，分为完全缓解(complete remission， CR)、部分缓解(partial remission， PR)、疾病稳定(stable disease， SD)和疾病进展(progression of disease， PD)。客观缓解率(objective response rate， ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。疾病控制率(disease control rate， DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。无进展生存期(progress free survival， PFS)是指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡的时间。总生存期(overall survival， OS)是指从随机分组开始至因任何原因引起死亡的时间。不良反应按照美国国家癌症研究所的通用术语标准不良事件(common terminology criteria for adverse events， CTCAE)进行评估。开始接受舒尼替尼治疗前及治疗后每3个周期进行影像学评价。每个治疗周期均进行不良反应的评估。

四、统计学方法

采用SPSS 22.0对数据进行处理分析。

结 果

一、疗效评价

31例患者均获随访，中位随访时间为22个月。其中CR 4例(12.9%)、PR 2例(6.5%)、SD 15例(48.4%)、PD 10例(32.3%)。ORR 19.3%，DCR 67.7%，中位PFS 17个月，中位OS 20个月。31例患者中死亡5例(16.1%)，其中1例死于感染，1例死于心衰，余3例死于远处转移。2例PR患者均为复发病灶，经治疗后病灶缩小达到PR标准。10例PD患者中7例为多发转移、3例为局部病灶增大符合PD标准。患者1年生存率96.8%(30/31)、1年无进展生存率87.1%(27/31)；2年生存率90.3%(28/31)、2年无进展生存率77.4%(24/31)；3年生存率83.9%(26/31)、3年无进展生存率70.9%(22/31)。

二、不良反应

本研究最常见的不良反应为手足综合征，有28例(90.3%)，其中26例为l～2级。其余较常见的不良反应有乏力27例(87.1%)、味觉减退24例(77.4%)、恶心厌食反应21例(67.7%)、颜面水肿20例(64.5%)、高血压19例(61.3%)、口腔黏膜炎17例(54.8%)、血小板降低15例(48.4%)、白细胞降低13例(41.9%)、牙龈出血12例(38.7%)、贫血6例(19.4%)、甲状腺功能减退2例(6.5%)、发热2例(6.5%)。本组病例中3～4级不良反应有6例，其中严重手足综合征2例、白细胞降低1例、血小板降低1例、肾功能不全1例、发热1例，其余均为l～2级不良反应。

讨 论

舒尼替尼是一种多靶点激酶抑制剂，其作用靶点有血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet derived growth factor receptor， PDGFR)和类Fms酪氨酸激酶3(FMS-like receptor tyrosine kinase-3， FLT-3)等多个受体[4]。Gore等[5]开展了一项全球性舒尼替尼治疗晚期RCC的研究，共纳入4 543例患者，研究舒尼替尼治疗晚期RCC的生存获益情况，结果显示中位PFS为9.4个月，中位OS为18.7个月，ORR为16%。国内诸多研究也显示出舒尼替尼的有效性，郭刚等[6]总结了62例口服舒尼替尼治疗的晚期RCC患者的疗效，其DCR为88.9%，ORR为29.4%，中位PFS为14.9个月，中位OS为28个月，认为单发转移灶者较之多发者、单纯肺转移者较之其他部位转移者、低危组较之中危、高危组、出现手足皮肤反应/高血压/粒细胞减少者较之阴性者，前者的PFS均显著延长，差异有统计学意义。盛锡楠等[7]报道了46例接受舒尼替尼治疗的转移性RCC患者的疗效，结果显示有效率为32.6%，DCR为86.9%，PFS为11个月，1年生存率为65.2%。吴翔等[8]报道了37例转移性RCC患者舒尼替尼的治疗情况，ORR为26.5%，DCR为97.1%，1年生存率为95.8%，1年无进展生存率为62.5%。

本研究结果显示舒尼替尼治疗转移性RCC的ORR为19.3%，DCR为67.7%，中位PFS为17个月，中位OS为20个月，1年生存率为96.8%、1年无进展生存率为87.1%。与上述国内外临床试验的结果比较，本组有效率略低，考虑与本研究入组例数较少、并发多处转移的患者比例较高(22.6%，7/31)有关，转移器官≥2个的晚期RCC患者，其舒尼替尼靶向治疗的效果往往较差。但本研究PFS达到了17个月，这个结果显著优于国内外相关报道的水平。

本研究显示舒尼替尼治疗转移性RCC的不良反应类型多种多样，这可能与其多靶点的作用机制有关。药物不良反应可以导致患者生活质量下降、依从性降低，甚至导致用药暂停、减量或终止，进而降低治疗效果，因此必须引起重视。舒尼替尼的不良反应主要有皮肤黏膜毒性、全身代谢毒性、消化道反应和血液学毒性。本研究中发生率最高的是手足综合征，达90.3%，其次为乏力(87.1%)、味觉减退(77.4%)、消化道反应(67.7%)、颜面水肿(64.5%)和高血压(61.3%)等。对于发生率最高的手足综合征患者，建议尽量穿软底的鞋子和厚的棉袜子，避免穿较紧的袜子和接触热水，可以使用富含尿素或是羊毛脂的护肤霜缓解症状[9]。本研究发现，舒尼替尼标准用法不良反应发生率高，部分患者因此需要下调剂量或更改服药方案。其中1例患者调整为37.5 mg持续给药方案，另2例调整为50 mg 2/1方案，调整治疗方案后不良反应均可耐受。其余28例患者均给予50 mg 4/2方案，不良反应在停药后2周内均不同程度的缓解或消失。研究证明[10]，舒尼替尼2/1方案治疗患者的OS与舒尼替尼4/2方案相当，但药物相关的3～4级不良反应发生率降低，且PFS时间更长。

本组研究中有3例患者值得关注。第1例为血小板重度减少患者，5个疗程结束时血小板降至50×109/L，间歇2周后未复查血常规继续用药，至第6个疗程服药2周后出现严重鼻出血，血小板21×109/L，血红蛋白由120 g/L降至80 g/L，立即停药，1周后血小板升至148×109/L，血红蛋白4周后升至100 g/L，考虑与其PDGFR基因多态性有关。第2例为肾功能衰竭患者，患者口服舒尼替尼19个月后肌酐开始逐渐上升，至42个月后肌酐升至780 μmol/L，血液透析2次并停药，后肌酐降至342 μmol/L，后期未再透析，国外亦有口服舒尼替尼导致肾衰竭的报道[11]，可能与患者肾切除术后肾功能储备下降，对药物所致的肾毒性更为敏感有关；也可能与其阻断了肾小球内足细胞及管状细胞表面的VEGFR，直接对肾小球产生毒性作用有关。第3例为发热患者，口服舒尼替尼第3天出现发热，体温最高40 ℃，查血白细胞、降钙素原大致正常，多种抗生素治疗无效，血、尿培养阴性，停药后1周体温恢复正常，结合相关文献复习，考虑可能与药物浓度高有关[12]。作为临床医师，在应用舒尼替尼治疗期间，要严密监测患者的不良反应尤其是严重不良反应的发生，及时给予相应处理，如输血、透析、调整药量等，不良反应都可好转，耐受性良好。

舒尼替尼在治疗晚期转移性RCC中取得了良好的临床疗效，耐受性较好。不良反应多数较轻，且经过剂量调整及科学合理的治疗后，均可以耐受，严重不良反应的发生率较低。