YKL-40在泌尿系肿瘤诊断和预后判断中的应用

关煜 尹水平 梁朝朝

几丁质酶是一种在哺乳动物和低等生物中表达的、可以促进几丁质降解的酶类蛋白质，是一种充当宿主防御功能的酶。几丁质酶样蛋白(chitinase like protein,CLP)是有18个糖基的水解酶蛋白，是结合细胞因子和生长因子特性的凝集素，是由多种细胞所分泌的特异性蛋白，能够与生物体内多种因子相互结合而发挥作用，其主要组成包括几丁质酶-3样蛋白-1(chitinase-3-like protein-1,YKL-40)、几丁质酶-3样蛋白-2和清道夫受体相关几丁质类蛋白。有研究发现，YKL-40是心脑血管疾病发生的生物标志物，主要参与急/慢性炎症反应、细胞黏附、血管平滑肌细胞的迁移和血管新生等过程[1-4]。也有研究证明，YKL-40在肺癌[5]、乳腺癌[6]和结直肠癌[7]患者的血清及癌组织中有升高。近年来，通过对临床数据的分析及相关实验研究证明，YKL-40与泌尿系肿瘤的诊断以及患者的预后和生存期休戚相关[8-10]。本文对YKL-40与泌尿系统肿瘤诊断和预后之间的关系进行综述。

一、YKL-40的分子结构与生物学功能

YKL-40是Johansen等[11]在人软骨瘤细胞系MG63中发现的相对分子量约为40 kDa的新型蛋白质，由于其肽链的氨基酸起始含有酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)和亮氨酸(L)，因此被命名为YKL-40。YKL-40由局部炎症组织的炎性细胞分泌[12-14]，如巨噬细胞、噬中性粒细胞和内皮细胞。YKL-40的生物学功能主要集中在以下几个方面：①细胞生长因子样作用；②介导细胞外基质重塑；③拮抗细胞凋亡[13]。

二、YKL-40与常见疾病的关系

在炎性疾病中，YKL-40的表达水平显著增高。Rathcke等[3]的研究表明，YKL-40可通过调节IL-6来促进高敏C-反应蛋白的合成和分泌。Fusetti等[15]发现透明质酸本身及其在细胞外基质中的前体均可被YKL-40识别为底物。因为细胞的重塑、黏附和迁移均伴随着透明质酸浓度的变化，这表明YKL-40参与了炎症反应的发生及组织纤维化和动脉粥样硬化的过程。同时，近年来的研究表明，在心房颤动患者的血浆中YKL-40的表达水平呈升高趋势[16]。由此，我们推测炎症反应可能与心房颤动的病理生理学行为密切相关。

YKL-40参与了许多疾病的病理过程。Gavala等[17]的研究表明哮喘等过敏性气道炎症中YKL-40水平升高。Chupp等[18]指出，YKL-40在肺活检组织中升高，后来发现在哮喘患者的血清和支气管肺泡灌洗液中其表达水平均升高。Lee等[19]发现，YKL-40 可能参与了 2 型糖尿病及糖尿病肾病的发生、发展，能够为早期糖尿病肾病诊断提供有用信息。Johansen等[7]的研究表明，直肠癌患者的血清中高表达YKL-40，其可能是结直肠癌风险评估的有用候选生物标志物，在结直肠癌手术方式及术后治疗方案的选择中将起到重要的参考作用。

三、YKL-40在泌尿系统肿瘤诊断与预后中的应用

泌尿系肿瘤手术治疗后患者的预后评估是一项新的临床挑战，已知最有效的独立预后因素是临床分期和组织学分级。但仍需要新的评价工具来协助识别具有高风险特征的患者，并对这一不断增加的患者群体制定出随访的策略[20]。我们分析总结了YKL-40在泌尿系统肿瘤诊断和预后中的作用。

1.YKL-40在肾脏肿瘤诊断和预后中的应用：肾脏恶性肿瘤大部分是肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)，最近Väänänen 等[8]的研究表明YKL-40与RCC的预后相关。在诊断为转移性RCC的患者中发现其外周血YKL-40表达水平增高。更重要的是，初次手术时被诊断为非转移性肿瘤的这部分患者，在随访期出现疾病复发时其YKL-40基线较高。YKL-40表达水平与患者存活率显著相关，在转移性RCC患者中相关性最强。我们可以依据外周血YKL-40的表达水平，对判定为高危RCC的患者进行更密切的病情监测。Vom Dorp等[21]发现，在术后随访过程中血清YKL-40表达水平较高的患者及血浆YKL-40表达水平较高的患者在相同随访时间内生存率更低(P<0.001)，且血浆YKL-40表达水平较高的患者生存率降低更明显。Zhang等[22]认为YKL-40表达水平和微血管密度的增加与透明细胞RCC的转移和更差的预后相关，研究结果提示YKL-40可能在透明细胞RCC的进展和血管生成中起重要作用。在肾脏肿瘤中，YKL-40的检测为预测患者术后生存率、早期复发及远处转移提供了新的标志物。RCC患者术后复查大多依赖CT检查，YKL-40的检测可能更加方便且更为无创，对患者来说是更优的选择。

2.YKL-40在膀胱肿瘤诊断和预后中的应用：膀胱癌术后复发率较高[23]，为预防膀胱癌的复发，多数患者需进行术后灌注治疗，且大多在两次治疗之间监测肿瘤标志物。然而，目前可用的多种生物标志物，例如存活蛋白、端粒酶等，对于确定肿瘤侵袭程度或预测预后的作用尚无法达到研究者的期望。所以有研究者[24]尝试应用膀胱肿瘤抗原联合YKL-40来预测肿瘤的侵袭与转移，研究表明，尿液中YKL-40的表达水平可以以高达94%的灵敏度区分侵袭性肿瘤，并且其特异性达到81%。Yan等[9]研究发现非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者血清YKL-40表达水平显著高于健康对照组(P<0.001)。同时，复发性NMIBC患者血清YKL-40表达水平显著高于无肿瘤复发患者(P=0.001)。他们认为YKL-40可作为NMIBC复发临床诊断的可靠分子标志物，为术后管理提供有效的信息。

3.YKL-40在前列腺癌诊断和预后中的应用：前列腺癌是目前泌尿系肿瘤中发病率上升最快的肿瘤。肿瘤的侵袭和转移与前列腺癌患者的预后密切相关。前列腺癌患者容易发生骨转移，有超过70%的前列腺癌患者都死于骨转移或其他部位转移[25-26]。目前，手术或激素治疗仍是前列腺癌治疗最有效的方法。虽然内分泌或放射疗法可一定程度上预防和延缓前列腺癌的复发和进展，但是大多数发展到晚期和转移性前列腺癌的患者在内分泌治疗后就已经转变为激素抵抗性前列腺癌。Hao等[10]研究表明，前列腺癌组织中YKL-40的表达水平显著高于癌旁组织(P<0.01)，YKL-40的表达水平与前列腺癌细胞的迁移和侵袭呈正相关，并通过调节上皮细胞-间充质转化影响癌症的转移。Darr等[27]认为YKL-40可能有助于识别具有耐药性的患者，因此可能有助于优化治疗决策。同时Özdemir等[28]研究指出，升高的血清YKL-40水平可能是肿瘤负荷和前列腺癌转移阶段的有用指标。所以我们可以通过监测YKL-40的水平来评估肿瘤的迁徙和转移，为患者提供更好的诊疗方案。

四、展望

综上所述，作为一种新的炎症及癌症标志物，YKL-40可能参与了泌尿系肿瘤的发生、发展，能够为肿瘤早期转移及预测患者预后情况提供一定的信息。我们甚至可以通过其对肿瘤早期转移及复发的预测，为患者制定更优的诊疗方案。但目前YKL-40在泌尿系肿瘤中的研究仍较少，需要更大样本量、多中心的研究来进一步验证YKL-40在泌尿系肿瘤中的作用。