药物洗脱球囊在冠状动脉原发性小血管病变中的应用进展

林祖潘 杨栋 蒋夏颖 张邢炜

随着经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）技术的不断进步，药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）在冠心病的治疗中取得了良好的效果，但仍存在较多难题需要解决[1-4]，如支架内狭窄、支架内血栓形成等不良心血管事件。近年来，为攻克此类难题，药物洗脱球囊（drugeluting balloon，DEB）开始应用于临床，且已有众多研究肯定了DEB 在支架内再狭窄的疗效[5-6]，同时，越来越多的研究表明DEB 在冠状动脉原发性小血管病变的疗效上同样值得期待，现将DEB 在冠状动脉原发性小血管病变中的应用进展作一综述。

1 DEB 简介

DEB 是通过局部药物输送的方式，抑制内膜增生，从而减少再狭窄的发生。与DES 相比，其表面无聚合物，采用无载体或特殊载体技术，减少了内膜炎症反应及修复和愈合过程，降低血栓形成的可能[7-8]。目前已上市的DEB 产品基本都以脂溶性良好、抗增殖作用稳定的紫杉醇作为药物基础[9-10]。紫杉醇能够阻断细胞有丝分裂，抑制基质金属酶的分泌，进而抑制细胞的增殖和迁移，从而达到经短暂接触后即可长时间持续抑制血管内膜增生的作用[11]。

2 DEB 在冠状动脉原发性小血管病变中的相关进展

在PCI 中，冠状动脉原发性小血管病变的PCI大约占30%～50%，比例较高[12]。目前对于小血管病变的定义尚未形成统一的标准，大多数研究则是通过定量冠状动脉造影将小血管病变定义为“病变参照血管直径≤2.75mm 的病变”[13]。同时，冠状动脉小血管病变常合并其他复杂病变，多见于糖尿病患者，具有长病变、弥漫性病变、介入治疗后不良心脏事件发生率较高等特点[14]。

2.1 DEB 与DEB+金属裸支架（BMS） 相较于DES，无金属网格残留的DEB 在支架内狭窄的治疗中取得了较好的效果，因此越来越多的研究开始关注其在小血管病变治疗中的安全性和有效性。Unverdorben 等[15]设计的前瞻性非随机PEPCADⅠ是首个探讨DEB 在小血管病变治疗中疗效的研究。该研究中，单纯DEB 组82 例，DEB 扩张后植入BMS（即DEB+BMS 组）32 例，血管直径为2.25～2.8mm，主要终点事件为6 个月冠状动脉随访造影显示的晚期管腔丢失（late lumen loss，LLL），研究中使用球囊为Sequent Please DEB。结果显示，与DEB+BMS 组相比，DEB 组的LLL、节段内再狭窄率、靶病变血运重建率（target lesion revascularization，TLR）以及主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）的发生率均显著降低（P＜0.05）。该研究表明，与DEB+BMS 相比，单纯DEB 方案用于小血管病变治疗获益更大。此外，PEPCADⅠ研究中DEB 组双联抗血小板时间较DEB+BMS 组明显缩短，且DEB组在随访中未观察到有患者发生血栓事件。然而该研究的主要限制为额外的BMS 植入率过高。还有学者指出，DEB+BMS 组的再狭窄率偏高可能与植入的球囊长度与裸支架长度不适合有关，从而导致DEB+BMS 方案的实际结果比预期差。该研究结果无疑肯定了DEB 在小血管病变治疗中的安全性及有效性，并展示出单纯DEB 方案的相对优越性，增强了术者应用DEB 的信心。

Vaquerizo 等[16]进行的一项西班牙多中心注册研究共纳入104 例经单纯DEB 治疗的小血管病变患者(血管直径≤2.5mm)，其中7 例患者经DEB 扩张后补救性植入了BMS，研究中使用的球囊为Dior DEB（德国Eurocor GmbH 公司生产）。随访6 个月的造影显示LLL 为（0.31±0.2）mm，1 年随访显示TLR为2.9%，MACE 为4.8%。同时该研究表明DEB 扩张后补救性BMS 植入的疗效不如单纯DEB 方案。因此，目前现有结果仍鼓励术者在小血管病变治疗中采用单纯DEB 策略。Zeymer 等[17]共入选447 例经单纯DEB 治疗的小血管病变患者（血管直径≤2.75mm），其中27 例患者在DEB 扩张后进一步植入BMS，主要终点事件为随访9 个月后的TLR，使用的球囊为Sequent Please DEB（德国B.Braun 公司生产）。结果显示单纯DEB 方案具有较低的TLR 以及MACE 发生率，进一步支持在小血管病变中应用单纯DEB 方案。

在2016 年公布的《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》[18]中也指出：单纯DEB 治疗可能是小血管病变治疗的更优方案。因此有学者提出在应用单纯DEB 方案进行治疗前，应进行彻底预扩张，并将BMS 植入仅作为补救策略的一部分[19]。

2.2 DEB 与DES 在理论上，DEB 在小血管病变的治疗中具有明显的优势，因此，DEB 与DES 实际疗效的优劣越来越受到关注。为比较DEB 和DES在小血管病变中的疗效差异，Latib 等[20]进行了前瞻性多中心随机对照的BELLO 研究，其中DEB 组（IN.PACT Falcon 球囊，美国Medtronic 公司生产）90例，DES 组（Taxus 支架，美国Boston Scientific 公司生产）92 例，血管直径＜2.8mm，主要终点事件为随访6 个月后的LLL。结果显示，与DES 组相比，DEB组的LLL 显著降低（P＜0.05）， MACE 和TLR 虽然均无明显的统计学差异，但有更低的趋势。2 年随访结果显示[21]，DEB 组的MACE 以及TLR 更低的趋势并未改变。这说明DEB 治疗后的晚期追赶现象并不明显，但其长期疗效不劣于甚至略优于DES。Nishiyama 等[22]的研究共入选60 例小血管病变患者，分为DEB 组（SeQuent Please 球囊，德国B.Braun公司生产）27 例和DES 组（Xience Prime/Xpedition支架，美国Abbott Vascular 公司生产）33 例，并在8个月后进行随访。随访结果显示，两组在TLR 及LLL 均无统计学差异，但DEB 组有更低的趋势，与之前的研究结果一致。这说明在小血管病变的治疗中，DEB 与DES 的临床价值相似，这也提示在小血管病变中，单纯DEB 的治疗方案似乎是DES 方案的一种有效替代选择，尤其是在具有DES 植入禁忌或者无适宜DES 型号的更小血管（＜2.25mm）病变的治疗。Sinaga 等[23]进行的一项回顾性观察研究共纳入335 例小血管病变患者（血管直径≤2.5mm），其中DEB 组（SeQuent Please 球囊，德国B.Braun 公司生产）172 例，DES 组163 例。1 年随访结果显示两组在TLR、MACE 上无统计学差异，此外该研究指出单纯DEB 方案在缩短双联抗血小板时间方面具有显著优势。这提示，对于无法耐受长时间双联抗血小板或出血风险高的小血管病变患者，单纯DEB 方案更值得推荐。

此外，Poerner 等[24]和Kume 等[25]分别利用光学相干断层扫描和血管内超声技术对小血管病变患者进行术后随访，结果显示与DES 组相比，DEB+BMS 组的小血管内膜增生更为显著。这或许可以部分解释为何在一些研究中DEB+BMS 组的临床随访结果不优于DES。

在小血管病变治疗中，DEB 优于DEB+BMS，不劣于DES 的结论已被广泛接受。目前争议在于DEB是否优于DES，尽管仍缺乏足够多的随机对照试验结果的支持，但现有的研究结果足以增加术者在小血管病变治疗中应用DEB 的信心。

2.3 DEB 应用于小血管病变合并其他复杂病变对于小血管病变合并其他复杂病变，如糖尿病、急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）等，单纯DEB 方案也取得了不错的效果。以往的研究显示糖尿病患者经PCI 治疗后的临床预后较非糖尿病患者差，支架植入后再狭窄的风险增加。Giannini等[26]将BELLO 研究中的糖尿病患者分为DEB 组（IN.PACT Falcon 球囊，美国Medtronic 公司生产）39 例与DES 组（Taxus 支架，美国Boston Scientific 公司生产）35 例，6 个月随访造影显示，与DES 组相比，无论是在节段内还是在支架/球囊内，DEB 组的LLL均显著降低，且1 年随访显示两组在MACE、TLR 上无统计学差异，但DEB 组有更低趋势。

目前关于单纯DEB 对合并ACS 的小血管病变疗效的研究并不多。Ho 等[27]调查了89 例经DEB 治疗的ST 段抬高型心肌梗死患者，1 个月随访结果显示MACE 为4.5%，初步提示DEB（SeQuent Please球囊）在ACS 治疗中的可行性。Mahmood 等[28]将小血管病变患者（血管直径≤2.75mm）分为ACS 组113 例和非ACS 组334 例，主要终点事件为随访9个月后的TLR。随访结果显示，在30d 和9 个月的随访中两组TLR 以及MACE 均无统计学差异，但ACS 组有更低趋势，且两组的双联抗血小板方案以及持续时间亦无统计学差异。上述研究结果均肯定了单纯DEB 方案治疗小血管病变合并糖尿病、ACS的安全性和有效性，并且其疗效可能优于DES。因此，单纯DEB 方案可能成为小血管病变合并其他复杂病变治疗中支架植入的替代方案，但仍然需要更多大样本研究证据的支持。

2.4 DEB 研究中存在的问题 目前关于DEB 在小血管病变的应用研究中仍存在诸多亟待解决的问题：（1）预扩张可促进药物在血管壁的传输，改善药物摄取情况，同时可暂时增加患者对缺血的适应能力，因此建议在使用DEB 前采用普通球囊进行彻底的预扩张准备。有学者认为Corteses 等[29]开展的PICCOLETO 研究之所以得出说明DEB 效果不如DES 的结果，预扩张的不充分可能是其原因之一。（2）球囊或支架表面药物种类不同，在药物释放动力学上存在差异[30]，对于小血管病变的疗效预后等亦可能存在较大差异，从而影响对比结果，希望在后续的研究中看到同种药物的球囊和支架的比较。（3）紫杉醇对细胞的抑制作用缺乏特异性，从而导致内皮愈合延迟的可能性增大，新涂层药物的选择可能会再次提高DEB 的疗效。同时紫杉醇的治疗窗较窄而导致的细胞毒反应也越来越受到关注，故不同表面药物的DEB 疗效比较也应是日后研究的一个重点。（4）BELLO 研究中DEB 组过高的补救性BMS 植入率使得MACE 发生率增高，目前证据表明使用DEB 时仍有6%～7%的患者需要补救性BMS植入，故在术中植入BMS 时应注意避免其长度超过球囊长度，减少因BMS 长度过长而导致的再狭窄。（5）在后期的随访中，较低的随访造影完成率可能会低估潜在的无症状再狭窄，在后续研究中应注意增加患者对术后造影随访的依从性。

3 结语

在晚期管腔丢失、MACE 以及靶病变血运重建率方面，单纯DEB 方案用于小血管病变的治疗可以获得不劣于甚至优于DES 的效果。但现有的临床研究数量并不多，样本量有限，并且随访时间大多较短，DEB 在小血管病变以及合并其他复杂病变的小血管病变中的疗效还缺乏循证医学证据。因此，目前仍然需要更多的大规模多中心随机对照研究以及长期随访结果。

同时，新的治疗手段也不断涌现[31-32]，为小血管病变的治疗提供全新的方向，如可提供类似于DES早期药物递送和机械支持功能的可吸收支架[33]，其疗效也被许多研究所肯定，而目前仍缺少DEB 与可吸收支架的对照研究，两者的优劣无法判断。而就目前流行的诸多关于小血管病变的治疗方案而言，其最佳治疗方案仍存在争议，基于目前的研究结果，DEB 与DES 均为较好的推荐治疗方式。