头颈部恶性淋巴瘤的研究进展∗

王 丽 综述，王智明 审校

(中国医科大学附属盛京医院口腔颌面外科,辽宁沈阳 110004)

恶性淋巴瘤(malignant lymphoma,ML)是始发于淋巴造血系统的恶性肿瘤，全身各组织器官均可受累，其发病率有上升趋势，截至2015年，在全球十大癌症中位列第7位[1]。头颈部ML中，患者首诊主要表现颈部无痛性肿大淋巴结，可伴有全身症状如发热、皮肤瘙痒、四肢疲软无力等。随着分子生物学、基因遗传学、病理学等诊疗及检测技术的快速发展，使得ML的检出率及治愈率大大提升，但组织学诊断依然是临床面临的最大挑战[2-3]。因此，深入分析头颈部淋巴瘤的临床特征、治疗与预后等方面，将对临床的诊疗实践有着重要意义。本文就头颈部ML的发病因素、临床表现、病理分型、治疗与预后相关进展进行综述。

1 病 因

ML的发生、发展往往不是单一因素导致，而涉及多种因素共同协作。病毒感染与ML的关系在几十年内得到了证实，从EB病毒(EBV)、人类疱疹病毒-8(HHV-8)到丙型肝炎病毒(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)等研究，其发病机制不断被发现[4]。目前，有研究发现人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-1)可以通过直接感染肿瘤克隆[5]、HIV通过改变宿主免疫[6]等间接机制来影响ML的发展。EBV最早发现于1964年非洲区域的Burkitt淋巴瘤中，不仅影响B细胞淋巴瘤的发展，而且促进T细胞/自然杀伤细胞淋巴瘤的进展[7]。也有文献报道，在自身免疫缺陷疾病的患者进行免疫调节疗法、放疗及化疗的过程中，并发了经典型霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma,HL)[8]，因而在治疗有免疫异常的患者时需要监测ML的相关指标，预防该疾病的发生。近年来对微小RNA(microRNA)的研究则从更微观的视角诠释ML的分子病理发生机制。有研究表明，microRNA的差异表达可导致不同亚型的淋巴瘤，如miR-20a/b和miR-194上调可能对滤泡性淋巴瘤的进展和转化有一定的影响[9]。此外，物理、化学及营养等因素都可能增加ML发生的危险性，如机体维生素D缺乏的状态与NHL发生有一定关系[10]。

2 病理组织类型

2008年WHO在第4版淋巴瘤分类中提出了HL和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)两大类，前者主要为经典型HL，后者则包括B细胞淋巴瘤和T/NK细胞淋巴瘤[11]，2016年最新淋巴瘤分类进行了必要的修正和补充[12]。按照2008年WHO分类法，HL可分为5个类型：(1)结节性淋巴细胞为主型，经典的结节性生长方式，易复发；(2)结节硬化型，男女发病情况有所差别，预后较好；(3)富于淋巴细胞型，病程进展慢，预后良好；(4)混合细胞型,容易侵犯血管而扩散，预后较差；(5)淋巴细胞消减型，病程进展迅速，预后不良。HL的病理组织成分多样，均具有特征性肿瘤细胞即Reed-Sternberg细胞(R-S细胞)，并伴有与R-S细胞类似的细胞及非肿瘤反应细胞等[3]。不同于HL的是，NHL的肿瘤细胞单一，大多属于结外型，淋巴瘤亚型多样，好发于颈部淋巴结[2]。在一项国内多中心研究中，进一步证实头颈部ML中主要以NHL为主，结外型居多，病理类型主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤；HL以混合细胞型和结节硬化型为主，病理类型主要是经典型HL[13]。准确的病理分型对于ML的临床治疗及预后判断至关重要，也使得临床工作任重道远。

3 临床特征

颈内静脉区的淋巴结是头颈部ML最好发的部位，早期表现单个或多个无痛的、活动的淋巴结；晚期时则互相融合，可与皮肤粘连，不活动。但需与淋巴结炎、颈部淋巴结转移癌相鉴别，淋巴结炎也可单发或多发，多伴有局部或全身性炎症；而颈部淋巴结转移癌的肿大淋巴结，大多不活动，与周围组织有粘连，可有原发灶，较少见全身性肿大淋巴结。ML不仅可累及全身，而且部位差异导致的临床表现也有所差别。有文献表明，咽淋巴环的淋巴瘤大多发生于腭扁桃体，以结外型NHL为主，一般无自觉感或咽喉部有异物感，当一侧腭扁桃体溃疡或迅速肿大，引起疼痛或吞咽困难时才会引起患者注意[14]，注意与扁桃体炎性疾病相鉴别，以免产生误诊。位于鼻腔鼻窦者则多以局部病变而就诊，如鼻塞、鼻痛、鼻部自发性出血、鼻面部肿胀等，可伴有发热、乏力等全身症状，鼻咽镜检可见鼻腔黏膜弥漫性肿胀或软组织新生物[15]；累及喉部者，则会有声音嘶哑或吞咽疼痛[16]，需要注意的是鼻部及喉部的鳞状细胞癌，避免延误治疗。

口腔颌面部的淋巴瘤主要为NHL，多见于硬腭、牙龈、颊黏膜及唾液腺等，表现口腔内无痛性肿块或溃疡[17]。原发于眼部的淋巴瘤较少见，从患病到发病的病程较长，临床表现可有视力下降、视物重影或飞蚊，也可以无任何临床体征[18]，需与侵袭眼部的其他恶性肿瘤相鉴别，必要时可取活检明确诊断。原发性甲状腺ML较少见，多为全身性ML的局部表现，可累及喉，而出现呼吸困难、吞咽疼痛等症状，临床表现不典型，不易发现[19]；颅脑的ML发病更为隐蔽，多是NHL，临床体征可有头晕、头痛等，需辅助检查才能得到确诊[20]；皮肤ML的早期体征多与皮肤炎性疾病症状相似，如红斑、糜烂，晚期则出现皮肤持续性感染、增厚、脱屑等，需要组织活检加以确认[21]。头颈部ML全身症状相对少见，可表现为全身性皮肤瘙痒、盗汗、发热、无原因的体质量下降及贫血等，然而通过治疗，其预后及生存率比较高。

4 诊 断

头颈部无痛性渐大淋巴结，又无急慢性炎症或结核试验阴性，需要高度警惕ML，可能需要多次淋巴结活检才能确诊。除了常规生化检验及头颈部影像学辅助检查，细胞学、分子生物学、基因学等快速发展，对于ML的诊断也提供了更加快速、准确的方法。众所周知，ML的确诊必须依靠病理及免疫组织化学检查，而对于不易外科切除活检的患者可行穿刺细胞活检术(fine-needle aspiration,FNA)进行细胞形态学的分析。有研究表明，FNA对ML的灵敏度为80.6%，特异度为100.0%,并且通过细胞转移的方法联合细胞形态学和免疫细胞化学，可进一步提高穿刺诊断的准确性，有可能对弥漫性大B细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，T/NK细胞的HL或NHL做出明确诊断[22]。虽然FNA有较高的诊断率，但ML表面多为正常组织覆盖，尤其是位于深部脏器时，单纯FNA无法准确穿刺病灶，则需要仪器辅助定位后再行穿刺活检，以免误诊。然而，随着正电子发射计算机断层显像(FDG-PET/CT)的临床应用，对于ML的定性及定位相比CT、磁共振(MRI)更加精准。通过回顾性分析FDG-PET/CT对ML患者的评估及分期中发现，几乎所有的ML亚型均显示出氟脱氧葡萄糖(FDG)高亲和力，出现FDG高亲和力的病变组织，无论大小均可能作为很好的活检目标，并且FDG-PET/CT对弥漫大B细胞淋巴瘤和HL的判定比骨髓穿刺活检更为敏感[23]，尽管其在临床上的应用存在一定的争议，但FDG-PET/CT对ML的序列治疗有着不可替代的作用。

然而，生物分子及基因的改变都能导致不同亚型的ML，例如CDKN2A 肿瘤抑制基因的改变可形成滤泡性淋巴瘤[24]。近年来的研究结果发现，microRNA在各种淋巴瘤中的失调表达或功能异常可能导致该疾病发生，几乎所有的淋巴瘤都具有特异性的microRNA表达[25]，有可能作为ML检验的特异性标志物。

5 治疗及预后

ML的治疗方案选择正确与否，是预后是否良好的关键，需要对ML的发生部位、病理分型、临床分期及全身状态等多方面因素综合考虑后而制订。目前多采用化疗、放疗或两者联合治疗的方式，根据患者情况给予营养支持治疗。对于淋巴瘤的化疗，依据病情发展有诸多选择，如ABVD、BEACOPP、CHOP和MOPP方案等。在对HL不同化疗方案的预后情况分析发现，MOPP、ABVD和BEACOPP方案的10年无病生存率分别为68%、83%和85%，其中BEACOPP方案治疗后患者的总生存率最高、复发率较低，但相比前两者却出现了更明显的血液毒性，血液中的中性粒细胞下降了32%[26]。因此，选择最佳化疗方案，不仅要减少复发，提高生存率，而且也要降低药物不良反应。在对27例Ⅲ期和Ⅳ期的ML患者使用中西医结合治疗发现，中草药对于治疗恶病质和免疫抑制具有明显的辅助作用[27]。因此中西医结合疗法对于晚期ML患者可能有较好的疗效。目前，免疫治疗ML的研究已深入临床，通过输入外源性抗体靶向杀死特异性肿瘤细胞而达到消除肿瘤的目的，如人源化单克隆抗体Mogamulizumab治疗CCR4阳性T细胞淋巴瘤[28]。随着胚胎工程的崛起，用造血干细胞移植来治疗ML也取得了不错的效果。对复发和难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的患者在使用同种异体干细胞移植联合利妥昔单抗治疗后，肿瘤得到了良好控制，患者获得了良好治疗效果[29]。分子生物学及基因学的快速发展，为微观层面治疗ML开辟了新的方向[30]。然而，对于合并其他疾病的淋巴瘤，不仅需要常规治疗淋巴瘤，也需要考虑合并症的处理，从而达到最佳治愈。

影响头颈部淋巴瘤预后的因素是多方面的，如淋巴瘤的分期、血清中乳酸脱氢酶(LDH)水平、发病年龄、发病部位、基因突变位点等。近年来，国际预后指数(international prognosis index,IPI)也越来越多地被临床工作者所重视并运用评估预后及制订个性化治疗方案，它从患者年龄、Ann Arbor分期、结外病灶数、血清LDH水平的高低及身体状况5个方面进行评分，分值越高其预后越差[31]。同时，随着基因测序的迅速发展，影响淋巴瘤预后的相关基因被逐步发现，如BCL相关基因可独立影响淋巴瘤的发生、发展及预后[32]。

6 展 望

综上所述，头颈部淋巴瘤的诊断不仅需要完善的临床资料及专科检查，还需要完善的辅助检查。而其治疗则更需综合患者各个方面的情况，从而提出个性化治疗方案，实时关注治疗过程中疾病的转归与变化，从而及时调整治疗。患者的定期随访及检查，对于及时发现淋巴瘤有无复发至关重要，需要追踪观察，判断预后，从而提高头颈部淋巴瘤的治愈率。