针刺足三里得气对脑功能活动影响的系统评价*

张 壮，王亚峰，2，孙俊俊,曹卉娟，胡妮娟，马良宵，朱 江△

(1.北京中医药大学,北京 100029；2.西安交通大学第二附属医院,陕西 西安 710000)

针刺的治疗方法通过针刺某一局部的穴位，能起到治疗其他部位或全身疾病的效果，因此针刺起效的过程离不开中枢调控的参与。因此，fMRI、PET、SPECT等神经影像学技术越来越广泛地被应用于针刺的临床研究中。虽然目前对针刺经穴得气的fMRI研究总数较多，但是由于不同研究选择的穴位不同，所以针对同一经穴的fMRI研究数目仍然不是很多。研究数量较多的经穴主要集中在足三里、阳陵泉、三阴交、内关及外关等穴。足三里是胃经的合穴，位于小腿前外侧，当犊鼻下3寸，距胫骨前缘一横指。针刺足三里能够治疗胃痛、呕吐等胃系疾病以及下肢痿痹、乳痈、肠痈还有虚劳诸证等。足三里因其取穴方便、治病范围较广，一直以来被广泛应用于针刺的临床治疗和基础研究中。近年来，有关针刺足三里的影像学研究数量逐渐增多[1]。

有研究者对近年来针刺足三里穴的fMRI研究进行了总结，认为针刺足三里后能够引起脑内多处相关区域的激活,主要包括额叶、中央后回、扣带回、颞叶、下丘脑、岛叶及海马回等边缘系统[2]。相对于普通的文献综述，体素Meta分析是专门运用于对影像学研究的数据进行统计学分析，结果更为客观、科学。有Meta分析[1]对针刺经穴后激活与负激活的脑区进行统计，证明了体素Meta分析在针刺fMRI研究中的可行性。为总结针刺足三里得气后的脑功能活动特点，现进行Meta分析。本项研究较为全面地收集针刺足三里的fMRI研究，对针刺足三里后得气状态与静息状态下的不同脑功能数据进行体素Meta分析，以得出针刺足三里得气后的特异性激活脑区。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：本项系统综述纳入观察性研究、非随机对照试验，文种不限。②研究对象：纳入的研究其研究对象应该是健康志愿者，受试者的性别、年龄和来源没有限制。③干预措施：纳入的研究应采用手法针刺足三里的操作，使受试者得气。④结局指标：基于血氧水平依赖(BOLD)技术的fMRI研究，研究结果包括激活脑区的蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间坐标[3]或Talairach[4]空间坐标，报告指标包含z值、t值等。

1.2 检索策略

1.2.1 文献检索来源 电子检索：共检索10个国内和国外的电子数据库，从电子数据库的建库日检索至2018年1月。检索的中文数据库包括CNKI、VIP、万方及CBM数据库。检索的英文数据库包括MEDLINE、AMED、Embase、Cochrane Library CENTRAL、PsycINFO及CINAHL Plus。

临床试验注册库：WHO ICTRP、ClinicalTrials.gov、ISRCTN、ANZCTR及ChiCTR。

1.2.2 检索词 英文检索词为“deqi”“dexi”“needle sensation”等合并“magnetic resonance imaging”“MRI”“fMRI”等。中文检索词为“针感”“针刺感应”“得气”等合并 “脑功能成像”“磁共振成像”“fMRI”等。

1.3 资料提取

数据提取主要包括：①研究的基本信息；②研究特征；③干预和对照措施(操作手法)；④研究方法学；⑤结局指标的测量数据。

1.4 数据分析

本项研究采用SDM v5.141软件进行体素Meta分析[5,6]。数据分析需要在MNI空间坐标下来进行，若研究结果不是通过MNI空间坐标报告的，需要采用Lancaster转换法转换为MNI空间坐标。本项体素Meta分析的统计分析阈值为P<0.005，Z>1，集群度≥10；相当于校正后的P<0.05。

2 结果

2.1 检索结果

本项研究纳入10篇文献其中6篇为中文文献，4篇为英文文献。图1所示为文献筛选流程。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征

表1为纳入研究的基本概况。

2.2.1 研究对象 纳入10项[7-16]研究，其中纳入受试者最少的为10例，纳入最多的为40例。有1项研究[11]未提及受试者的性别，其余研究均纳入了男性和女性受试者，且多数研究的受试者的男女比例较为平均。

2.2.2 干预措施 在10项研究中，1项研究[13]针刺的是左侧足三里，其余9项研究针刺右侧足三里。除1项研究[7]未提及干预的具体操作方法外，其余研究均对干预方法进行了详细描述，多数研究采用了平补平泻的捻针手法。

2.2.3 得气评价方法 其中有6项研究未提及对于得气与否的判断方法，只文字描述了“要求得气”，另外的4项研究[11-12，15-16]设置了明确的得气评价标准，多采用视觉模拟评分(VAS)量表、MASS量表记录针感来评价得气。

2.2.4 试验设计 纳入的10项研究均为自身对照的病例-系列研究，在fMRI的试验设计上除了1项[16]研究采用与事件相关的试验设计外，其余的9项研究均采用了多组块的试验设计。

2.2.5 数据处理 中除1项[12]报告的是MNI坐标外，另外9项研究报告了TAL空间坐标。TAL空间坐标需通过Lancaster转换法转换为MNI空间坐标来进行数据分析。

2.3 纳入研究的基本概况

在张嵘[7]的研究中，针刺足三里穴引起脑信号强度升高的脑区主要有双侧颞中回、额中上回,同侧岛叶、枕上回以及对侧中央前后回、岛盖、角回。张嵘等还观察到针刺同侧足三里及三阴交后激活的脑区有所重叠，主要为对侧中央前后回、双侧额叶及颞中回。而且，针刺多个穴位均可导致对侧中央前后回激活，这可能是躯体感觉运动中枢对针感的复杂整合反应。吴志远[8]在针刺健康受试者得气后相较于静息状态大脑的右侧顶下小叶、右侧中央前回、右侧扣带回、半球间结构、左额叶皮层下结构以及左侧岛叶出现脑功能活动的增加。吴志远等认为针刺足三里得气激活顶下小叶、中央前回和左侧岛叶这三个区域与针刺足三里可以提高局部脑血流量,促进神经功能重组和不同程度的恢复功能相关，这可能是其促进中风患者瘫痪肢体康复的机制之一。林武荣[9]的研究中针刺足三里得气激活的脑区主要有右中央前回和右额上回、右额内侧回、左中央前回和左中央后回。针刺左侧足三里得气后激活的脑区主要与感觉、内脏活动的调节并与情绪、行为、学习和记忆等心理活动密切相关。而针刺右足三里穴能激活扣带回、岛叶、脑室区等大脑边缘系统功能区及与运动相关的脑区。针刺的脑反映存在大脑侧偏性，为临床选穴提供参考。姜庆军[10]针刺足三里穴激活的脑区主要有蚓锥体、蚓结节、额下回、额内侧回、颞上回、颞横回、中央前回、中央后回、岛叶、扣带回及丘脑等。姜庆军等对比针刺真假穴激活的脑区后认为旧小脑部分区域的激活应该是非意识性本体感觉传导通路终点的激活，而非特定穴位引起的特定脑区的激活。杨洋[11]针刺足三里穴得气后相较于静息状态激活的脑区主要有初级感觉皮层、刺激感觉皮层、顶下小叶、脑岛、丘脑、扣带回、中央前回、额下回、壳核、屏状核、颞上回、颞横回和小脑等。这些脑区大部分是双侧激活的，与之前的研究结果较为吻合。黄梅[12]的研究中针刺正常受试者后相较于静息状态激活的脑区主要有右侧扣带皮层、左侧额上回和顶叶中央后回。该研究中所得到的激活脑区数量较少的原因主要是研究者将结果的阈值设定为P<0.001,显著性要求较其它研究更强。阈值设定不同导致结果不同是目前的针刺fMRI研究中应予以注意的一个问题，尤其是Meta分析进行数据合并时，要纳入考虑。

表1 纳入研究的基本特征

Cho等[13]针刺正常受试者足三里穴后相较于静息状态激活的脑区主要有额中回、Sub-gyral、顶叶小叶、壳核及丘脑等。其中壳核与控制运动学习、运动表现和任务以及运动准备等功能相关。因此，Cho等认为针刺足三里激活壳核与其对运动恢复的治疗作用相关。并且Cho等推测激活额中回是眼球运动的结果，与足三里的治疗作用不一定有相关性。Tian等[14]针刺正常受试者足三里穴后相较于静息状态激活的脑区主要有顶叶小叶、颞上回、中央后回、前额叶、楔形叶及皮质下白质等,认为针刺足三里激活同侧额中回是符合中医理论的，与足三里对心理问题、胃痛、肠痛的治疗作用有关。Jin等[15]针刺正常受试者足三里穴后相较于静息状态激活的脑区数量多，包括额下回、额中回、中央前回、中央后回、顶叶小叶、丘脑及岛叶等。Jin等[15]观察到针刺穴位得气后激活的特异性脑区主要是与情感和认知功能相关的脑区，认为这是得气引起的特殊脑反映。Till等[16]针刺正常受试者足三里穴后相较于静息状态激活的脑区包括前扣带回、楔前叶、额上回、海马旁回和梭状回等,认为针刺穴位激活体感区域及处理区域是其产生治疗作用的关键。

3 体素Meta分析

3.1 均值分析

均值分析是体素Meta分析的主要结果，显示了得气状态相较于相对静息状态更为激活的脑区的加权平均差异。表2所示为针刺足三里得气后相较于静息状态下激活更为显著的脑区， SDM值按从大到小顺序排列,其统计学显著性递减。

表2 针刺足三里得气后激活的脑区

3.2 敏感性分析

Jackknife敏感性分析主要反映均值分析的结果的稳定性。如表3所示，第一列为每次排除的1项研究，然后对其余9项研究的数据进行均值分析，共进行10次均值分析。将每次排除1项研究后得到的结果与对10项研究的均值分析结果进行比较，可判断研究之间的异质性。

表3 激活脑区的Jackknife敏感性分析结果

4 讨论

4.1 结果分析

研究结果显示,针刺足三里后得气状态和静息状态相比有5个脑区的活动更为活跃，这5个脑区为右额下回、眶部、右中值扣带/扣带旁回、右缘上回以及右脑桥。额叶和边缘系统是针刺足三里后普遍激活的区域。边缘系统参与情绪活动和脑的记忆、感觉等活动，包括多个大脑区域，如海马结构、海马旁回、内嗅区及齿状回等，扣带回和眶部也属于边缘系统的一部分。在以往的fMRI研究中，针刺经穴后边缘系统激活较为普遍，针刺产生临床疗效与对边缘系统的激活有紧密关联。有研究者[17]进行的针刺足三里治疗阿尔茨海默病模型大鼠的实验中发现，相对于针刺非穴，针刺足三里激活的脑区集中在边缘系统及颞叶，这两个区域可能与足三里治疗神志病有密切关系。另外边缘系统与内脏活动关系密切，可能在针刺足三里治疗内脏疾病中发挥着重要作用。

额下回参与情绪调节，扣带回与情绪的加工有关，之前针刺足三里的fMRI研究中也观察到有关情绪活动脑区的激活或负激活。岛叶被认为是“脑-肠轴”中的一个关键脑区，在处理和调节内脏感觉方面有重要作用。右前扣带皮层与岛叶、前额叶其他皮质下结构密切相关，参与情绪、疼痛和胃肠道的感觉信号的处理。有研究认为情绪可以影响情绪控制，改变运动功能[18]，因此这些脑区的激活可能与针刺足三里治疗肢体疼痛、痉挛及痿痹等功能相关。右顶叶(缘上回)可能是视空间记忆和加工的重要部位，并且也与空间定位和平衡相关[19]。脑桥参与调节呼吸节律，参与对肌肉紧张和肌肉运动的调节。通过敏感性分析可得出均值分析的结果中右额下回、眶部以及右缘上回是可复制度较高的结果，在不同的研究中出现率较高。

通过总结纳入的研究可以发现，虽然不同研究间的结果有所差异，但是针刺足三里得气后有很多普遍出现激活的脑区，主要集中在额叶、顶叶、颞叶、扣带回、丘脑、中央前回、中央后回及岛叶等。本研究经均值分析得到的结果相较于纳入研究中激活脑区的数量和体素值的数量少很多，且其中的右脑桥并非是纳入研究中较为普遍激活的脑区，这是本项研究的局限性之一。其中体感区域如中央前后回属于针刺经穴后均会出现的激活/负激活脑区，相较之下，额叶、顶叶及边缘系统等脑区的激活可能与足三里穴的特异性功能更为相关。

4.2 局限性

本项纳入研究中的受试者均为健康人，但是有专家[20]认为穴位是动态的，当人体处于健康的状态时，穴位处于静态模式，当人体阴阳气血不平衡时，穴位才处于激活状态。Li Z等对健康受试者和消化不良受试者均进行针刺右侧足三里的针刺干预，比较不同生理状态受试者接收针刺治疗后的脑活动差异[21]。与健康受试者相比，消化不良受试者的脑活动在多个脑区具有显著不同的信号差异，这些脑区多数都属于边缘-旁边缘系统和稳态传入神经系统处理网络。该研究结果说明,针刺病理状态的受试者对脑反应有更大的影响。因此，只研究健康受试者针刺后的脑活动，可能会丢失一些与治疗疾病相关的脑区信号变化。

fMRI是由MR信号的间接反应测量血氧饱和度和血液的流动变化，不能直接显示神经活动的功能。将fMRI与其他神经影像学技术(如EEG、MEG等)相结合能够更为全面地反应针刺起效的中枢机制。而且目前对针刺的fMRI研究的样本量都比较小，在以后的研究中建议适当扩大样本量。

4.3 结论

通过进行本项Meta分析，对不同研究的数据进行分析，结果统计出针刺足三里后得气状态相较于静息状态有5个脑区的激活程度更强，包括右额下回、眶部、右中值扣带/扣带旁回、右缘上回有以及右脑桥。与针刺足三里的fMRI研究的文献综述相比，本项研究得出的针刺足三里后的激活脑区数量较少，且激活脑区的范围较为局限，这与均值分析的统计方法有关，同时也与不同研究间存在的异质性有较大关系。因此，针刺足三里得气后的特异性激活脑区仍需进一步研究来进行探索，本项研究的结果仅供参考。