人工血管的发展现状及趋势展望*

李超婧23邹婷23王璐23

1. 新疆大学纺织与服装学院,新疆维吾尔自治区 乌鲁木齐830046；2. 东华大学纺织面料技术教育部重点实验室,上海 201620；3. 东华大学纺织学院,上海 201620

血管的健康在维持人体正常生理活动方面发挥着重要的作用[1]。根据世界卫生组织的最新统计，心血管疾病作为全球范围内发病率和死亡率最高的疾病之一，严重威胁着人类健康。《中国心血管病报告2016》中推算，我国目前心血管疾病患者人数高达2.9亿，且患者人数逐年在快速增长[2]。现阶段，血管搭桥手术或血管移植手术是临床上常用的治疗手段。有报道指出，美国每年约有140万名患者共计花费超过250亿美元用于血管移植手术[3]。

目前，可供选择的血管来源有三种：自体来源血管、异体来源血管和人工血管。使用自体来源血管进行搭桥或移植手术是最佳的选择，但受患者健康状况等不确定性因素影响。采用异体来源血管进行手术会面临严重的免疫排斥反应等问题。临床上常采用人工血管对包括心血管疾病在内的多种由于血管老化、病变或损伤造成的疾病进行血管置换治疗。因此，对人工血管的研究与改善一直是科研的重点。

1 人工血管的发展历史

20世纪初期，各国学者先后采用玻璃、聚乙烯、金属和硅橡胶等材料制成的管状结构物对动物进行血管移植手术试验。

20世纪40年代初期，HUFNAGED进行了血管移植手术试验，其将硬质塑料管植入生物体内，术后短期内便发生了严重的凝血反应，引发了腔内血栓，故该硬质塑料管不能在临床上进行使用[4]1-4。

1952年，VOORHEES通过对术后动物进行观察发现，用于手术缝合的真丝缝合线可以被一层内皮细胞所包裹。受此启发，他创造性地使用维纶制成了具有良好通透性的多孔人工血管，成功解决了以往塑料人工血管管壁不具备通透性的问题[5]。

随后，各国科学家们针对多孔人工血管的材料改进问题进行了多种尝试。1957年涤纶(聚酯)人工血管第一次应用于手术中。1978 年，HERRING等通过将内皮细胞植入人工血管表面进行组织培养，获得了内皮化的内腔，此举有效增强了人工血管的抗血栓形成能力，开辟了组织工程人工血管研究的新思路[6]。1982年，WESOLOW研发了一种纤维组分可吸收的复合壁人工血管。该血管被植入后，纤维被人体吸收，血管壁孔径增大，生物相容性(生物相容性包括组织相容性和血液相容性)增强。1986年，WEINBERG等通过体外培养的方式，将血管壁细胞种植到胶原和涤纶复合支架上，首次成功构建出组织工程人工血管[7]。

2 常用的人工血管材料和制备方法

为更好地治疗血管疾病，改进人工血管的物理性能、化学性能及生物相容性，各国科学家们对人工血管的材料和制备方法进行了大量的研究与改进。

2.1 常用的人工血管材料及特性

人工血管已经历持续的研究和发展，目前常用的人工血管材料包括涤纶、聚四氟乙烯、聚氨酯和天然桑蚕丝等[8]。

涤纶力学性能优秀、化学性能稳定、组织相容性优越、血液相容性差。植入涤纶人工血管后，血液可以快速地流入血管壁的微孔中，形成一层凝血层，这有利于平滑肌细胞和内皮细胞的覆盖和生长，但凝血不可分解，难以被机体完全消化、吸收[9]4-5。因此，涤纶人工血管被广泛应用于大血管的置换手术，而小口径的涤纶人工血管存在术后短期内易形成血栓及内皮化效果不佳等问题。此外，涤纶人工血管的网眼孔径较大，为预防手术过程中血液渗出过多，涤纶人工血管还需提前进行预凝处理。

聚四氟乙烯材料过去在中、小口径人工血管中使用较为广泛。聚四氟乙烯人工血管具有良好的生物相容性和抗血栓形成能力，但血管质地较硬，顺应性较差，不易于手术缝合，植入后血管通畅性较低，尤其是口径小于6 mm的小口径聚四氟乙烯人工血管，其术后血管通畅性更低[4]1-4。当前，对膨体聚四氟乙烯人工血管进行表面改性以提高其抗凝性能，是其研究的重点。

聚氨酯材料具有优秀的抗疲劳性、弹性和顺应性，用其制造的人工血管本身也具有更好的生物相容性和抗血栓形成能力，且经动物试验发现，与聚四氟乙烯人工血管相比，聚氨酯人工血管植入后能在较短的时间内观察到人工血管的内皮化，新生内膜的厚度也更厚。因此，聚氨酯材料是目前小口径人工血管研究的热点。

天然桑蚕丝人工血管使用经特殊处理的天然桑蚕丝为原料，是经针织技术制成的一种筒状结构物，并经过了保护处理以防血液外漏[10]。天然桑蚕丝人工血管口径可低至 1mm，不易生成血栓，且天然的蛋白质结构具有极好的组织相容性和生物安全性，但由于制备的天然桑蚕丝网状结构不够稳定，易导致血管吸瘪，保形性差，且强度较低，这限制了天然桑蚕丝人工血管的临床应用。

2.2 常用的人工血管的制备方法

2.2.1 纤维连接法

纤维连接法制备人工血管目前采用最为广泛，具体可细分为针织、三维机织和非织造三种。利用纤维连接法制备的人工血管在血管移植手术中会表现出良好的手术操作性和组织相容性，且纤维间空隙适当，再结合对表面结构进行适当的改善，可满足小口径人工血管内皮细胞增殖依附的需求[11]。

2.2.2 组织工程化

自美国科学基金会提出组织工程的概念至今，三十年的时间内，组织工程人工血管取得了长足的发展。利用组织细胞培养法制备出的人工血管支架能表现出良好的生物相容性、抗感染能力和一定的生物降解能力[12]。

2.2.3 3D打印技术

3D打印技术在生命科学领域的应用，为生命科学的发展和临床医疗实践提供了新的可能。近年来，有相关领域的专家和学者不断尝试使用3D打印技术，并制备出了更好的人工血管。有最新报道指出，德国弗朗霍夫研究所的科学家们已采用高分子材料，利用3D打印技术已制备出能有效抵抗人体免疫排斥反应的人工血管[13]。

3 人工血管性能改善的研究进展

为满足治疗的目的，人工血管要求具有良好的生物相容性、尺寸可调性、顺应性、结构稳定性、抗菌抗感染性、力学性能及抗血栓形成能力，且易于缝合，免疫反应较低等。内皮细胞具有维持血管正常舒张和收缩、保持血管张力、调节血压的作用[9]7，尤其是其具有调节机体凝血平衡的作用，能有效防止血小板的聚集、血液的凝固和血栓的形成。与自体来源血管相比，人工血管不具有内皮细胞结构。因此，人工血管移植后能否发生适当的内皮细胞增殖，是血管移植手术是否成功的关键。人工血管内皮化程度低，则会导致人工血管血小板聚集，血管阻塞；人工血管内皮细胞增殖过度，则会导致人工血管的通透性减弱，血管阻塞。此外，人工血管还需具备良好的防止血液渗出的功能。

近年，为提高人工血管的性能、改善患者术后预后情况，研究者在人工血管的性能改进方面开展了大量的工作，下文将从材质、结构及生物相容性三方面进行介绍。

3.1 材质改进

3.1.1 人工合成材料

目前，涤纶和膨体聚四氟乙烯人工血管在国内外的血管移植手术中，尤其是在大口径人工血管移植方面，应用广泛。其中，涤纶人工血管方面，为改善其血液相容性较差、表面易凝血等问题，常采用紫外光、低温等离子体、离子束照射、湿法化学法、光化学法等方法处理涤纶表面[14]。此外，为满足手术对涤纶人工血管防渗漏的要求，需对涤纶人工血管进行预凝操作，如可通过在涤纶人工血管材料表面覆盖一层生物涂层，并结合特定的活性物质(如抗菌类药物)，达到有效改善涤纶人工血管的操作性，避免预凝的目的。通常使用的生物涂层材料包括：白蛋白，可有效提高人工血管的抗凝性能；纤维连接蛋白，可促进血管内膜生成，抑制凝血；胶原蛋白，能促进血管内膜生成，防止凝血发生，有效提高人工血管的顺应性[15]；明胶，能促进细胞黏附和生长，并在血管植入后诱导血管内膜形成，防止凝血。

日本九州国立大学研究员YOUNG等[16]使用氧气等离子体与丙烯酸发生接枝共聚反应，对涤纶材料的表面进行修饰，改善涤纶人工血管的生物相容性，以抑制凝血导致的血管栓塞；中国科学院物理所研究员陈光良等[17]以CH4为碳源、Ar为稀释气体，采用射频等离子体增强化学气相沉积法对涤纶进行处理，发现此法对涤纶人工血管的生物相容性有较好的改善效果。

聚氨酯材料具有独特的微相分离结构，宏观角度上其具有光滑的表面，微观角度上其是中间嵌有各类糖蛋白和糖脂质的一个双层脂质的液体基质层[18]。这种特征使聚氨酯人工血管的血管壁具有优异的血液相容性、组织相容性及抗凝血性能，因此，在口径小于6 mm的小口径人工血管方面，聚氨酯的表现远优于其他高分子人工合成材料。其与其他材料混合使用还可提高人工血管的性能。例如，GUPTA等[19]将聚酯和聚氨酯混编制备出了口径在4～6 mm的人工血管，其具有与人颈总动脉极为相似顺应性，且动物试验发现，该人工血管植入6个月后，人工血管保持了良好的通畅率，且植入的人工血管表面形成了一层稳定的内皮结构；杨红军等[20]使用超细丝素蛋白与聚氨酯材料相结合的方法制备出了人工血管，且经动物试验发现，丝素蛋白的加入增强了聚氨酯人工血管的组织相容性和血液相容性，同时聚氨酯本身优秀的韧性和强度也为丝素蛋白提供了有力的支撑。

3.1.2 天然桑蚕丝材料

目前，市场上常用的人工合成高分子血管材料均无法满足小口径人工血管的制备要求。天然桑蚕丝作为一种天然高分子蛋白，具有组织相容性和血液相容性好、组织反应轻、网孔大小适度、新生血管内膜生长完整等优点，其已逐渐成为研究的热点。ELAHI等[21-22]在天然桑蚕丝人工血管材料的最外层，通过层层自组装的方式组装了常用的抗凝药物肝素。试验观察发现，接枝肝素后，天然桑蚕丝人工血管材料能够有效降低对红细胞的破坏作用，并降低对蛋白质的吸附作用，改善血液凝血现象。刘铁连[23]将血管内皮生长因子165和人血管生成素-1转基因细胞修饰到再生丝素膜表面，可促进血管内皮细胞的增殖。东华大学沈高天[24]以天然桑蚕丝为材料，经脱胶、溶解等手段，制备出中等相对分子质量的再生丝素蛋白，并通过层层自组装的方式对天然桑蚕丝的纤维结构进行改善，提高了人工血管的生物相容性和移植手术的成功性。

3.2 结构改进

除材料改进外，改善人工血管的表面结构特征也是改进人工血管性能的有效手段。

多层复合结构的人工血管是模仿人体自身血管的结构特征研发的。例如，具有3层复合结构的人工血管产品，其可以有效降低植入手术的难度，减少手术的时长，且预后观察发现术后感染率较低，能有效抑制感染的发生。另外研究还表明，中间层使用苯乙烯弹性树脂的3层复合结构人工血管，无需特殊处理，植入后几乎无渗血情况的发生。

在人工血管表面添加波纹结构，可以使人工血管获得良好的弹性和弯曲性，其可在人体关节组织弯曲的状态下保持血液流通，并能有效降低移植手术的操作难度。但血管内壁的波纹结构会使得血管内壁不平整，易导致血小板等滞留在血管内壁的波纹结构中。王贵学等[25]通过在人工血管内壁增加螺旋槽结构，尽可能地增加血液在流经血管壁时的流速，增强血液对血管内壁的冲刷作用，从而降低血小板等在血管内壁的滞留。GOODMAN等[26]模拟人体血管表面的三维结构，制备了有特殊基底结构的人工血管，通过血管内皮细胞生长试验发现，这种特殊的三维结构更有利于血管内皮细胞的生长。

3.3 生物相容性改进

生物相容性包括组织相容性和血液相容性。人工血管生物相容性的好坏在人工血管植入后能否有较好的预后恢复、能否有效抑制血管阻塞方面，均发挥着重要的作用，因此改善人工血管的生物相容性一直都是人们研究的热点。上文也提到，目前常使用添加生物涂层、使用两种或两种以上的复合材料及在人工血管表面进行结构改进等方式，进行生物相容性的改善。

由于血液中的血小板、血细胞等成分均带有不同程度的负电荷，所以依据同种电荷相互排斥的原理，通过对人工血管的表面材料进行修饰，使人工血管表面材料带负电荷，可有效降低术后血栓形成的风险，提高人工血管的生物相容性[27-28]。聚氨酯材料因具有微相分离结构特征而表现出了良好的血液相容性。目前，国外已将血液相容性材料的研究重点转移到嵌段聚醚氨酯材料上。这种材料的表面结构较为复杂，具有不同的物理和化学特征，以及良好的血液相容性[29]。

此外，在制备过程中控制适当的血管壁孔隙率，既能防止血液的渗出，又能帮助血管内皮细胞生长，改善材料的生物相容性。3D打印技术极大地提高了人工血管制备过程中对血管细节的控制能力，可以实现在宏观尺度上保持血管表面光滑的同时，在微观角度上具有一定的结构变化，提高人工血管的生物相容性。

4 结语

随着科技的发展，人工血管的材料和结构等不断改善，其应用也越来越广泛。目前，大口径人工血管已广泛地使用在临床治疗方面，并且取得了良好的使用效果，但小口径人工血管仍然面临着组织相容性较差、血管易阻塞等问题的困扰，不能很好地服务于临床治疗。通过改变材料的微观构象可赋予人工血管新的生物与化学性能；通过多种材料的使用并优化材料的配比，可获得更优秀的生物相容性和物理性能，使人工血管更好地满足移植手术的要求。除了传统的人工血管制备方法外，3D打印技术的迅猛发展也为人工血管的制备提供了新的选择和可能。