吗啡的人体代谢及药物相互作用研究综述

李倩倩，林忠泽，张清民，盛钊君，李冬利

(1.特一药业集团股份有限公司，广东 江门 529200；2.五邑大学 生物科技与大健康学院， 广东 江门 529020)

1 吗啡的理化性质

吗啡的分子式为C17H19NO3，天然吗啡为左旋体，遇光可变质，吗啡呈弱碱性，其饱和溶液的pH值为8.5，在水、乙醇和乙醚中的溶解度分别为1 g/5000 mL、1 g/210 mL、1 g/6250 mL[1]。

2 吗啡的药物代谢动力学研究

2.1 口服给药代谢过程

吗啡经口服给药后，主要吸收部位在小肠上部(碱性粘液)，也可通过直肠粘膜吸收，其中溶液的吸收效率高，而片剂的吸收效率低且不稳定。吗啡主要在肝脏发生代谢，大约90%转化为代谢物，主要代谢物是吗啡-3-葡萄糖醛酸结合物(M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸结合物(M6G)，次要代谢物包括可待因、去甲吗啡和吗啡硫酸乙酯[2]。M6G可与阿片受体结合而产生镇痛作用，在一些动物和人体研究中其效力是吗啡的两倍；M3G对阿片受体无亲和力，没有镇痛作用，可能与吗啡的兴奋作用有关，另有报道称M3G可以产生刺激作用如肌阵挛、惊厥和异常性疼痛[3]；去甲吗啡也具有药理活性，可能具有神经毒性，但是口腔给药后通常不会在血浆中检测到存在[4]。

肝微粒体中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶将吗啡代谢为M3G和M6G，对于天然吗啡(左旋体)，M3G为主要代谢产物(45%～55%)，是M6G的5倍左右(10%～15%)。人体对吗啡的代谢能力存在较为明显的个体差异，这与代谢酶的多态性和其他化合物(如新生儿甾体激素和胆红素)对酶的竞争作用有关。另外，老年群体中吗啡人体代谢的变异系数更高，是青年人的2倍左右[37]。除肝脏外，中枢神经系统和肾脏也可进行吗啡代谢[3]。

口服给药30～90 min内吗啡达到血药浓度峰值，由于肝脏的首过代谢作用，其血药浓度远低于非肠道给药[4]。血浆中M3G和M6G的AUC值均超过吗啡，比例分别为9:1和10:1。虽然M3G和M6G都具有高亲水性，但是M6G可以穿过血脑屏障，比吗啡本身更具有镇痛活性[3]。吗啡和M6G广泛分布于人体中，在健康受试者中吗啡和M6G的表观分布容积分别为5.3 L/kg和3.6 L/kg[2]。

给药后48 h内，70%～80%的吗啡主要以M3G、M6G和少量吗啡原形通过尿液排泄，其中吗啡原形占总量的2%～10%。吗啡在人体中存在肝肠循环，非口服给药后也可在粪便中检测到吗啡[2]。

重复口服给药后[5]，健康受试者的血浆中未出现吗啡和M6G蓄积，但是M6G的浓度会逐渐升高并达到稳态，稳态浓度比吗啡浓度大约高2倍。

2.2 在相关疾病患者体内的药物代谢研究

在肾功能不全患者中，由于肾脏对代谢物M3G和M6G的清除速率明显降低， M3G和M6G会在血浆和作用位点产生蓄积，M3G蓄积会导致相应的刺激作用增强，而M6G蓄积可能引起呼吸抑制，产生严重的毒副作用。肾脏对吗啡的清除影响较小，其浓度不会出现明显变化[5]。必要时，肾功能不全患者可以使用吗啡，但是用药剂量和频次均应调低。

在肝功能不全患者中，新陈代谢降低通常会引起母体药物在体内蓄积。肝脏切除患者静脉注射吗啡后，由于吗啡的清除速率降低导致吗啡血药浓度升高，而M3G和M6G的血药浓度降低，患者的呼吸抑制增强，并且吗啡的药物代谢改变程度与被切除肝脏的体积大小有关[6]。而在一项对非酒精性脂肪肝患者静脉注射吗啡的研究中[7]，随着患者肝炎程度增高，M3G的清除速率直线降低，M3G血药浓度升高，可能是由于M3G的胆汁排泄减少而肝脏基底侧流出量增多导致的。对于肝功能不全患者，应谨慎用药，延长给要间隔，并注意临床监测。

吗啡在镰状细胞贫血病患者体内的清除速率比正常人体内高3～10倍，半衰期和AUC值均比正常人低，此类患者通常需要更高的用药剂量才能达到预期疗效[8]。

在慢性关节炎症大鼠(实验诱发)体内，吗啡和M3G的血药浓度并无明显变化，但镇痛效果增强了4倍，说明慢性炎症对于吗啡的药物代谢并无影响，而对药效有增强作用[9]。

3 药物的相互作用研究

3.1 P2Y12受体拮抗剂[10]

氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等P2Y12受体拮抗剂通过抑制血小板P2Y12受体而抑制血小板聚集，常用于预防动脉粥样硬化形成血栓。临床研究表明，吗啡与此类口服药物合用会降低其血药浓度峰值，延迟达峰时间，降低药效，可能与吗啡抑制胃肠道蠕动和消化液分泌有关。

3.2 西咪替丁

Adrian Fine[11]曾报道了一例西咪替丁与吗啡合用案例，患者出现了呼吸骤停、癫痫发作、精神错乱和全身抽搐。然而，Parviz Mojaverian等[12]对健康受试者进行了西咪替丁和吗啡合用研究，结果表明吗啡的血浆清除率、分布容积、AUC值和半衰期均无明显变化，合用西咪替丁并未影响吗啡的药物代谢和药效，研究过程中也未观察到其他不良反应。

3.3 二甲双胍

二甲双胍常用来治疗和预防2型糖尿病、肥胖症和多囊卵巢综合征，一系列研究[13-15]显示长期服用二甲双胍可改善吗啡的耐受性和依赖性，这与二甲双胍抑制小胶质细胞活化和mTOR信号通路有关。

3.4 奎尼丁

奎尼丁作为p-糖蛋白抑制剂，通过增强口服吗啡的肠道吸收使吗啡的血药浓度和AUC值升高，缩瞳作用增强，吗啡代谢物M3G、M6G的血药浓度无变化[16-17]。然而，奎尼丁对于静脉注射吗啡的药物代谢动力学并无增强作用[18]。

3.5 扑热息痛

静脉注射吗啡可以降低口服扑热息痛的血药浓度，延长达峰时间，并在吗啡停药后引起血药浓度和AUC值突然升高。但是吗啡对于静脉注射扑热息痛的药物代谢动力学并无影响[19]。

3.6 氟西汀

氟西汀为选择性5-HT再摄取抑制剂，口服后不会影响人体内吗啡的血药浓度，但可以减弱吗啡引起的恶心、情绪低落和嗜睡症状[20]。

3.7 胃复安

口服合用吗啡和胃复安，可以加速吗啡起效并增强其镇痛作用[21]。

3.8 茶碱

吗啡可以延长茶碱在大鼠内的半衰期，降低清除速率，这可能与吗啡和茶碱对酶的竞争作用有关[22]。

3.9 依托泊苷

连续口服合用吗啡和依托泊苷，大鼠内依托泊苷的血药浓度升高，暴露时间延长，可能与肠道内p-糖蛋白活性的改变有关[23]。

3.10 庆大霉素

吗啡可以降低庆大霉素在小鼠内的肾脏和肝脏清除，提高血药浓度[24]。

4 吗啡的毒性研究

对小鼠腹腔注射吗啡测得其最大安全剂量为130 mg/kg，LD50为400 mg/kg[25]。吗啡可以增加肝脏中的自由基，产生破坏性影响，连续多天腹膜注射后，小鼠肝重量明显减少，而肝细胞平均直径、中央肝静脉直径、肝酶水平和血液中一氧化氮含量均增大[26]。连续3个月静脉注射吗啡，大鼠的精子形成受到了明显影响，其精原细胞、精母细胞、精细胞和精子数量均有减少，并且可能改变了精子的组织构造[27]。在吗啡成瘾小鼠中，脱氧麻黄碱的毒性增强，其LD50仅为正常小鼠中的一半[28]。Haasters F等对人体肌腱干细胞进行了体外试验，发现吗啡对肌腱干细胞的生长、代谢和凋亡均无影响[29]。

5 吗啡的药物依赖性

许多证据表明，重复使用吗啡会导致大脑离散区域产生持久的神经化学改变，可能是由于基因表达的变化引起了大脑神经化学介质的改变从而产生了药物依赖性和成瘾性，但是目前对影响基因表达的分子内机制并没有明确的认识。在吗啡成瘾的大鼠尿液中，许多代谢物(包括三羧酸循环的中间代谢物)都发生了变化，血液中3-羟丁酸、左旋色氨酸、胱氨酸、丙胺的浓度也明显改变[30]。

研究人员对吗啡依赖性进行了一些列的研究：对啮齿类动物单次低剂量的腹腔注射吗啡即可产生药物依赖性[31-32]；在连续多次注射情况下，其戒断症状强度与注射量和用药时间呈正比[32-33]。Salem A[34]和Gary A Lesher[35]分别对吗啡及代谢物在大鼠血液、脑组织和尿液中的浓度变化进行了研究，认为吗啡的依赖性与血液和脑组织中的吗啡浓度有关，而与M3G无关。 Binsack Ralf等[36]对大鼠进行了为期3周的吗啡糖水饮用试验，他们认为长期摄入吗啡虽然可以引起大鼠体重下降并产生耐受性，但是并不会产生吗啡依赖性。

6 总结

人类使用吗啡的历史可追溯至3000多年以前，1806年德国化学家Serturner首次从鸦片中分离出吗啡晶体，并确定了吗啡的镇痛和止咳作用。目前，吗啡仍然是全世界使用量最大的强效镇痛剂，临床应用非常广泛。

目前关于吗啡成瘾的分子内机制等领域仍需进一步的研究和探索，但是在长时间的吗啡使用历史中我们也累积了大量的临床数据以及研究成果，对于吗啡的药理作用、药物代谢过程等均有比较深入的认识。在临床应用中应根据吗啡代谢特点科学用药，重点关注肝肾功能不全、老年人等特殊群体，谨慎把握用法用量，避免药物合用产生不良反应，以充分发挥吗啡的药理作用。