Toll受体4/核转录因子信号通路与动脉粥样硬化关系

张 静， 杨柏松， 汪雨静

北部战区空军医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110042

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心血管系统疾病中最常见的疾病之一，每年心血管疾病导致的死亡人数约占全世界死亡人数的1/3，其主要是累及大中动脉的慢性炎症性疾病。AS主要是由巨噬细胞衍生而来的泡沫细胞，在血管壁蓄积，最终导致各阶段斑块形成，并出现管腔狭窄、管壁缺血、缺氧等。Toll受体4(Toll-like receptor-4，TLR4)/核转录因子(nuclear factor kappa B，NF-κB)信号通路与AS的炎症反应关系密切，贯穿于AS病变发生、发展的全过程。本研究对TLR4/NF-κB信号通路在AS形成中的作用作一综述。

1 Toll样受体

Toll样受体家族(Toll-like receptors，TLRs)是天然免疫系统中的一员，是天然免疫和适应性免疫防御入侵病原体的重要介质[1]，可在果蝇及哺乳动物中广泛表达。其中，TLR4主要表达于人细胞膜表面，能够识别外来的致病微生物，构成机体的第一道天然防线，在CD14与髓样分化蛋白2的协同作用下，与相应的配体结合，激活细胞内的信号转导通路来发挥效应。TLR4信号通路主要分为髓样分化蛋白88(myeloid dfferentiation protein 88，MyD88)依赖型与非MyD88依赖型通路[2]。

2 TLR4的信号转导通路

2.1 MyD88依赖通路 MyD88依赖通路导致炎性因子的产生主要是通过激活转录因子NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPKs)。MyD88激活丝/苏氨酸白细胞介素-1受体激酶(inerleukin-1 receptor associated kinases，IRAKs)，包括IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAKM，最先被激活的是IRAK4，然后是IRAK1和IRAK2，激活后与肿瘤坏死因子受体活化因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor-6，TRAF-6)相互作用，形成的IRAK-TRAK6复合物通过一系列过程激活转化生长因子β活化激酶1，而激活的转化生长因子β活化激酶1最终导致核因子抑制蛋白κB的磷酸化和降解，κB抑制因子(inhibitor kappa B,IκB)的降解导致NF-κB的释放，并使其自由的从胞浆转运至细胞核，进入胞核的NF-κB会激活多个基因的表达，促使多种炎性细胞因子的合成和释放。

2.2 非MyD88依赖通路 非MyD88依赖型通路则是通过活化干扰素调节因子3(interferon regulatory factor-3，IRF3)和NF-κB来释放INF-1和各种炎症因子，同时，各类炎症因子的表达可促进MyD88依赖通路的激活，最终促进炎症因子的产生和释放。

3 TLR4与AS

在心脏疾病中，AS导致的心脏病占大部分。AS是一类慢性炎症性疾病，主要由于血脂中的一种低密度脂蛋白，在血管内膜聚集，引起内皮细胞损伤。而在慢性炎症过程中，各种炎症因子均发挥着自身的作用，TLR4则为其中至关重要的炎症因子之一。但TLR4仅间接发挥作用，直接影响因子则为NF-κB因子。

4 NF-κB

NF-κB是一种能与免疫球蛋白κ链基因的增强子κB序列(GGGACTTTCC)特异结合的核蛋白因子，是由Rel家族构成的二聚体蛋白[3]。静止状态下，胞质中的NF-κB与其抑制蛋白IκB结合，IκB掩盖了其核异位信号序列，使NF-κB以失活状态存在于胞质中[4]。NF-κB的激活分为经典和非经典两种途径。IκB磷酸化降解且与NF-κB解离是该激活途径的关键所在，称之为依赖IκB Ser磷酸化的经典途径[5]。非经典途径是激活NF-κB诱导激酶，导致胞质前体的磷酸化和蛋白酶解加工，从而激活NF-κB2，活化的NF-κB2再与RelB基因、NF-κB诱导激酶组成复合物进入细胞核来调控基因的转录[6]。

5 NF-κB与AS

在AS发生、发展过程中，多种重要的致动脉硬化基因均受NF-κB调控。例如对于同时具有促炎症反应及免疫调节作用的肿瘤坏死因子和前炎症因子白细胞介素-1，其均为此通路的激活剂，可通过多种NF-κB相关基因影响动脉硬化并且放大炎症反应[7]。另外，NF-κB可以在AS形成的多个环节中起作用，如炎性反应，泡沫细胞形成血管平滑肌细胞的过程中；调控各种酶，如环氧化酶2，此酶参与早期低密度脂蛋白修饰和炎性脂质形成。活化的NF-κB还可促进黏附分子、促炎因子、趋化因子、生长因子等因子的转录。以上这些因子在AS的形成过程中均发挥着非常重要的作用[8]。

6 药物作用原理

他汀类药物主要通过3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂，在胆固醇合成途径中发挥调脂作用。阿托伐他汀钙片，作为传统降脂药，近年来研究发现，其可通过抑制TLR2和TLR4起到抗炎作用[9]。另外，我国传统药物也可通过TLR4/NF-κB通路对AS起到抗炎作用，如红花[10]、活血通络颗粒[11]。

7 结语

在AS发生、发展过程中，TLR4/NF-κB信号通路发挥着重要的作用。随着医学研究的深入，发现NF-κB除了能够促进炎症反应的进展，还与抗炎症反应有关[12]。与此同时，越来越多的信号通路被发现，从而方便了研究者从分子水平乃至基因水平治疗疾病。但信号通路错综复杂，且每个亚群之间的相互关系也尚未完全清楚，仍有待进一步研究。