枸橼酸托法替尼合成工艺路线综述

何 帅，于德鑫，姚梦雨，周京蕾，刘倩倩，李秀娟

(菏泽学院，山东 菏泽 274015)

枸橼酸托法替尼是一种白色圆形薄片，主要用于类风湿关节炎的治疗，此外该药物对于银屑病、炎症性肠病、多发性硬化等疾病也具有一定的治疗作用[1]。

类风湿关节炎是以对称性多关节炎为主要表现的异质性、系统性疾病[2]。在全球各地均有患者。在我国该疾病的患病率为0.32%～0.36%，且该病的患者多为中年妇女。而且类风湿关节炎会引起多种疾病如：心脏病、呼吸道疾病等严重危害着我国人民的健康[3-4]，因此该药物在我国的市场需求量较大，为此本文总结了近几年枸橼酸托法替尼的合成工艺路线为寻求更加经济性的合成路线提供参考。

1 合成路线一

赵方路[5]等通过实验研究以3-氨基-4-甲基-吡啶和碳酸甲酯为原料，经过Pa/C、LiAlH4等试剂的催化成功的合成了枸橼酸托法替尼，以下是具体合成步骤

1.1 氨基甲酸甲酯(A)的合成

将0.2 mol的3-氨基-4-甲基吡啶、12 mol的THF以及0.24 mol的叔丁醇钠置于反应容器中，在室温下搅拌反应30 min再加入0.24 mol的碳酸二甲酯在室温下搅拌反应8 h，反应完成后经后处理即得目标物式A。

1.2 顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(B)的合成

将上步反应得到的A取0.05 mol与80 mL的乙醇以及0.055 mol的乙酸和1.7 g的催化剂(5%的Pb/C)催化剂同时加入反应容器中并在5 MPa的氢压下反应24 h，待反应完成后经抽滤等后处理既得目标物式B。

1.3 顺-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(C)的合成

取0.047 mol上步合成的式B与40 mL的乙腈以及0.0704 mol的DIPEA加入反应容器中，将其冰浴并加入0.0473 mol的溴苄乙腈溶液(滴加)加入完成后在室温反应2 h。反应完成后经萃取、抽滤得目标物式C。

1.4 顺-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲氨二盐酸盐(D)的合成

取0.035 mol的式C和35 mL的新蒸无水THF加入反应容器中冰浴，加入0.05 mol LiAlH4的无水THF溶液(滴加)，滴加完成后加热回流2.5 h。待反应完成后经淬灭、抽滤等后处理既得目标物式D。

1.5 (3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐(E)的合成

取0.0271 mol的式D、0.0325 mol的碳酸钾和20 mL的水以及40 mL的甲基叔丁醚在室温下搅拌反应1.5 h，反应完成后经分液、萃取将剩余的油状物溶于90%的乙醇中再加入0.0137 mol的L-DTTA，并在60℃的温度下反应4 h后经后处理既得目标物式E。

1.6 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(F)的合成

取0.0041 mol的式D、25 mL的水和10 mL的二噁于反应容器中，待溶解后加入0.0098 mol的E和0.0159 mol的碳酸钾后在100℃的温度下反应16 h，反应后经萃取、浓缩等后处理既得目标物式F。

1.7 N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(G)的合成

取0.014 mol的式F、0.9g的20%氢氧化钯和0.015 mol的乙酸以及35 mL的乙醇加入反应容器中，通入氢气在50℃的温度下反应10 h(常压下反应)。反应后经抽滤、干燥既得目标物式G。

1.8 枸橼酸托法替尼的合成

取0.0102 mol的式G、0.0129 mol的氰基乙酸和0.0133 mol的HOBT以及30 mL的二氯甲烷于反应装置中在室温下反应12 h，反应完成后经萃取、抽滤等后处理既得目标物枸橼酸托法替尼，产率为68.3%。

该合成方法与其他合成方法相比枸橼酸托法替尼部分中间体的合成时间有了明显的缩短，但总耗时仍较长且收率不高仅有68.3%。此外在合成过程中用到了氢气等危险性较高的气体或试剂，使合成过程中的危险性增加。但该合成方法所使用的催化剂与原材料易于获得大大降低了生产成本，因此该合成方法也具有一定的工业应用价值。

2 合成路线二

张喜[6]等通过实验研究以4-氯-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶为原材料，经亲核取代、还原等反应成功的合成了枸橼酸托法替尼。以下是具体合成步骤：

2.1 4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(a)的合成

将8.1g的丙酮置于反应容器中，开始搅拌后加入0.104 mol的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.114 mol的对甲苯磺酰氯，使整个反应装置的温度在20～25℃内，最后加入50 g的2.5 mol/mL的氢氧化钠水溶液(滴加)，再滴加氢氧化钠水溶液过程中反应装置的温度不高于25℃，滴加完成后使该容器在25～30℃的温度下反应3 h。反应完成后经过滤、淋洗等后处理既得目标物式a。

2.2 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(b)的合成

向反应容器中加入约24.9 mol的水，开始搅拌后再加入0.077 mol的(3R,4R)-1-苄基-N-4-二甲基哌啶-3-胺双盐酸盐和63.9 g的无水碳酸钾搅拌5 min后，再加入0.085 mol的式a在98～102℃的温度下反应20 h，反应后经过滤等后处理既得式b。

2.3 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(c)的合成

向反应容器中加入130 g的水开始搅拌，再加入2.67 mol的氢氧化钠在低于40℃的温度下搅拌0.5 h，最后再加入0.053 mol的b在98～102℃的温度下反应22 h经过滤等后处理既得目标物c。

2.4 N-甲基-N[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(d)的合成

向反应容器中加入105 g的乙醇(无水)并开始搅拌，再加入0.04 mol的c，用氮气换气在快速加入20%的氢氧化钯(1.9 g)后在60～65℃的温度内加入27.5 g的水合肼的乙酸溶液(缓慢滴加)，反应1 h后经后处理既得目标物式d。

2.5 枸橼酸托法替尼的合成

将0.04 mol的d乙醇溶液置于反应容器中搅拌，再加入0.08 mol的氯乙酸乙酯并在20～30℃的温度下加入0.04 mol的DBU，在23～30℃的温度下反应22 h后再滴加100 g的一水合柠檬酸并在25～30℃的温度下反应12 h，经后处理既得目标物枸橼酸托法替尼，收率为82.2%。

该合成方法缩短了枸橼酸托法替尼的合成步骤，同时也缩短了合成所用的时间且收率较高可达82.2%。因此该合成方法的工业应用价值较高，具有较好的工业应用前景。

3 合成路线三

郭昭[7]通过研究以7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐为起始原料成功的合成了枸橼酸托法替尼。以下是具体合成步骤：

3.1 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(e)的合成

将0.6 kg的7H-吡咯[2,3-D]嘧啶和0.54 kg的(3R,4R)-N-4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐置于反应装置中，开始搅拌再依次加入3 kg的甲醇、0.52 kg的碳酸钾(粉末状)，加入完成后在60～65℃的温度下搅拌反应8 h经后处理既得目标化合物e。

3.2 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f)的合成

将0.6 kg的式e与3.6 kg的40%氢氧化钠水溶液投入反应装置中，在80～100℃的温度下反应7h。反应后经干燥等后处理既得目标物f。

3.3 N-甲基-N[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺(g)的合成

将3.8 kg的乙醇，0.5 kg的水和0.6 kg的式f加入反应装置中，再加入20%的氢氧化钯(70 g)并开始搅拌，再滴加约200 g的乙酸，加入完成后置换氮气和氢气(各3次)，置换完成后在一定的氢压下反应18 h(反应温度为40℃)。反应完成后经一系列后处理既得目标化合物式g。

3.4 3-(3R,4R)-4-甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基哌啶-1-基]-3-氧化丙腈(k)的合成

将120 g的三乙胺、2.6 kg的乙醇和260 g的氰基乙酸乙酯在23℃的温度下反应6 h后加入280 g的式g并再70～75℃的温度下反应10 h，反应后经离心、干燥等后处理既得目标物k。

3.5 枸橼酸托法替尼的合成

取上步合成的式k250 g与1.8 kg的乙腈置于反应装置中开始搅拌，缓慢加入200 g的枸橼酸在30℃的温度下搅拌反应2 h，停止加热后降温至20℃在搅拌2.5 h后经后处理既得目标物枸橼酸托法替尼，产率为79.5%。

该方法缩短了枸橼酸托法替尼各中间体合成的时间，使催化剂氢氧化钯的使用寿命得以延长，降低了生产成本。虽然产率只有79.5%但其纯度较高可达99.5%，因此该合成方法具有一定的工业研究价值。

4 合成线路四

吴敬德[8]在实验室以N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺为起始原料，经酰胺化、脱苄基等反应成功的合成了枸橼酸托法替尼，并通过正交试验给出了合成各中间体以及目标化合物的最佳反应条件。以下是具体合成步骤：

4.1 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(SM1)的合成

将45 mmol的N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与200 mL的无水甲醇投入反应容器中开始搅拌，再加入10%的Pa/C(3 g)后滴加180 mmol的甲酸并在70℃的温度下反应2 h经后处理既得目标化合物SM1.

4.2 N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(SM2)的合成

将45 mmol的SM1、50 mL的水和37.26 g的碳酸钾以及100 mL的二氯甲烷投入反应装置中，在常温下搅拌反应1 h后经一系列后处理既得目标化合物SM2。

4.3 枸橼酸托法替尼的合成

将4 mol的SM2和250 mL的四氢呋喃加入到反应装置中搅拌至溶解，再加入62 mmol的氰基乙酸，123 mmol的三乙胺，49 mmol HOBT和49 mmol EDCI在70℃的温度下反应2 h后，经减压浓缩再加入200 mL的二氯甲烷与水在常温下搅拌反应0.5 h经有机减压浓缩后，向装置中加入150 mL的丙酮和41 mmol的枸橼酸，在40℃的温度下反应2 h并冷却既得目标化合物枸橼酸托法替尼。

最终枸橼酸托法替尼的产率为92%且所含杂质少纯度高。该合成路线的整个过程并未用到氢气、甲酸铵等试剂，使整个生产过程更加安全，因此该合成路线具有较好工业应用前景。

5 合成路线五

申燕[9]等通过研究发现了枸橼酸托法替尼一条新的合成路线。该合成路线以N-甲基-N[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(M)为起始原料经一步反应制得目标物枸橼酸托法替尼，以下是具体反应步骤：

将0.56 g的10%氢氧化钯，17 mL的甲醇，2.0 mL的水与2.8 g的M以及0.5 g的醋酸，在氢压下(1 atm)并在50℃的温度下反应。待反应完成后再加入3.8 g的DBU，3.7 g的氰基乙酸乙酯和13 mL的正丁醇，在室温下反应。待所投原料基本消失后再加入3.5 g的枸橼酸在室温下搅拌反应2 h后经过滤烘干既得目标化合物枸橼酸托法替尼，产率达87%。

该合成方法最大的优势就在于合成过程中无需进行任何后处理，只需依次加入各反应物，操作简便降低了人工劳动力强度，各项反应条件均易实现，合成时间也大大缩短且节约了成本。因此该合成路线的研究价值较高工业应用前景较好。

6 总结

枸橼酸托法替尼作为一种新兴药物，在医学领域的应用范围较广，尤其是在类风湿关节炎治疗方面的应用，其能有效缓解患者的疼痛且治疗效果较好。随着现代医学技术的发展，枸橼酸托法替尼更多的临床用途也将被发现。本文仅总结了近几年枸橼酸托法替尼重要的合成工艺路线，为科研工作者寻求原子经济性的合成工艺路线提供参考。