子宫内膜与卵巢原发双癌的分子机制研究进展

孙婷婷，王姝，郎景和

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

女性生殖道原发双癌较少见，约占所有妇科肿瘤的1%～2%。其中最常见的是子宫内膜与卵巢原发双癌(Synchronous endometrial and ovarian cancer，SEOC)，约占所有生殖道原发双癌的50%～70%[1]。SEOC约占所有卵巢癌(OC)的10%，约占所有子宫内膜癌(EC)的5%。研究表明，单发EC/OC患者主要为50～60岁绝经后妇女，而SEOC患者的中位年龄较其约小10岁，约30%的患者尚未生育[2]。相对于单发EC及OC患者，SEOC患者发病时肿瘤期别较早、病理分级较低，预后较好，因此，临床上对于原发早期双癌的治疗原则也有别于单发的卵巢或子宫内膜转移癌。探讨SEOC的临床及分子生物学、分子遗传学特点，对于深入理解这一特殊类型的妇科恶性肿瘤有重要价值，进而可能为临床诊疗提供更确切的理论依据。

一、SEOC的临床特点

SEOC患者中位年龄为41～52岁，其中子宫内膜样腺癌患者的中位年龄较其它病理类型更小，约三分之二为绝经前患者。最常见的症状为阴道不规则流血，其次为盆腔疼痛、盆腔肿物等[3]。SEOC的病理类型以子宫内膜样癌为多见，约占50%～70%，G1～G2约占70%。肿瘤分期以早期居多，I期约占82.1%[4]。

由于SEOC发病率较低，尚缺乏大样本的临床研究，目前国内外并没有明确的治疗指南。目前手术治疗已被广泛认可，但辅助治疗依然存在争议。SEOC患者的术后辅助治疗应根据OC及EC各自的复发风险决定，包括OC的化疗和EC的放疗等。总体来说，SEOC预后良好。Jain等[3]报道SEOC患者5年无病生存率(DFS)为65.13%，5年总生存率(OS)为79.75%。目前研究显示，年龄、OC分期、组织学类型、肿瘤级别及淋巴血管间隙浸润(LVSI)是影响患者预后的独立危险因素，子宫内膜样癌患者预后较好，G3及LVSI阳性患者预后较差[5-6]。

二、SEOC的传统诊断标准

SEOC的诊断标准由Ulbright和Roth[7]于1985年第一次提出，后来Scully和Young[8]进一步将其细化，提出同时发生的肿瘤的诊断是基于肿瘤组织学类型的不同而非级别不同，并除外混合性肿瘤的可能。现归纳为以下八项：(1)两癌病灶无直接联系；(2)子宫肌层无或仅有浅肌层浸润；(3)淋巴和血管一般无浸润；(4)癌灶主要局限于卵巢和子宫内膜内部，无卵巢表面浸润；(5)癌灶一般局限于原发灶，无转移或仅伴微小转移；(6)子宫内膜常有不典型增生；(7)卵巢有时会伴有子宫内膜异位症；(8)两个癌灶的组织学类型可以相同，也可以不同。其中前五项较为重要。

此组织学标准为临床广泛应用并延续至今。目前SEOC的诊断标准仍依赖于病理学诊断，受术中探查、取材、病理医生的随机或主观因素影响较大。因此SEOC与转移癌的鉴别诊断存在诸多争议，缺乏统一、客观、标准化的诊断标准。

三、SEOC的分子机制研究现状

1.SEOC的分子特性：大部分肿瘤可以通过组织学诊断准确分类，并通过临床结果证明。但仍有部分病例无法得到确定诊断，或因为广泛转移，或因为重叠、模糊的组织学特点。因此，关于各种分子诊断方法的研究层出不穷。大部分研究致力于发现可靠的分子诊断试验，以对组织病理学进行补充，在疑难病例中提供更精确的诊断。常用的辅助性分子诊断方法有：微卫星不稳定性(MSI)、杂合性缺失(LOH)、基因特异性分析[如p53、k-ras、抑癌基因PTEN及β-catenin(CTNNB1)突变]、免疫组化及β-catenin表达等[9-11]。有研究发现，在子宫内膜样SEOC中，MSI出现率为单一肿瘤中的两倍，PTEN及CTNNB1突变率也更高，提示SEOC的发病机制与单一原发肿瘤不同[12]。然而值得注意的是，不同的基因异常的发现可能反映了肿瘤异质性，而并非独立原发肿瘤的证据。研究发现，子宫内膜样EC(EEC)与子宫内膜样OC(EOC)具有相似的分子改变[13]。且瘤内存在遗传异质性[14-17]，原发性肿瘤及转移性肿瘤的遗传改变模式可能不同，这有可能对基于有限基因或标志物的研究的解读产生影响[18]。

还有少数研究致力于研究MSI，即遗传性非息肉性结肠癌(Hereditary non-polypopsis colorectal cancer，HNPCC)与多发性肿瘤之间的联系。一般来说，HNPCC被认为是一种结直肠癌综合征，但对于女性患者来说EC风险高于结直肠癌风险(终身风险：结直肠癌50%，EC 40%～60%，OC 10%～12%)[19]。既往研究报道，HNPCC在SEOC中的比例约为3%～7%，因此在所有SEOC中进行错配修复(MMR)基因突变检测是不必要的[20-21]。但近期有研究报道约40%的SEOC存在HNPCC典型的MSI及MMR基因突变，其认为在SEOC中行HNPCC筛查是合理的[22]。

这些分子研究为SEOC与转移性肿瘤的鉴别提供了重要辅助手段，但均未在临床中开展，故其解读可能有误差或相互矛盾。目前无法判断哪种方法是最准确和快捷的，仍需进一步研究。而且，分子诊断结果的解读必须与临床病理相联系，最终诊断必须依靠临床、组织病理学及分子生物学技术的结合。

2.SEOC可能是一种特殊类型的子宫内膜癌：近期两个独立研究分别报道了通过基因测序发现SEOC中EEC与EOC之间的克隆联系。Anglesio等[23]通过靶向深度基因测序技术发现17/18组SEOC中存在克隆联系，提示大部分SEOC非独立形成而为转移性肿瘤。Schultheis等[24]通过全外显子测序检测了5例SEOC，发现5组EEC与EOC均显示出相似的体系突变模式及基因拷贝数变化，随后通过大规模平行测序发现，17例SEOC中均发现克隆联系。以上两个研究应用不同的分子检测技术却得到了相同的结论，即这些肿瘤是克隆相关的，提示肿瘤是从其中一处转移至另一处。

既往观点表示，SEOC的良好预后是基于两处肿瘤为独立早期的肿瘤，而预后良好也进一步证明肿瘤为独立发生的。因此，SEOC实质为转移性肿瘤的发现与其临床特点相矛盾。Anglesio等[23]提出这些肿瘤可能具有“限制性”转移潜能，即起源于子宫或卵巢的低级别肿瘤有可能未经历细胞凋亡即可从原发病灶分离，但其播散局限于另一部位，肿瘤仅发生于某种“限制性”微环境。他们将这种现象命名为“微环境限制性”，以描述SEOC这一显著特性。因此这部分肿瘤可与其它原发性肿瘤及高级别肿瘤区别开来，后者易通过血管、淋巴及腹膜内转移等多种途径广泛播散。对于低级别SEOC患者来说，这种惰性的临床特点非常重要，虽然肿瘤实质为转移来源，但并未改变其预后及治疗。

上述两项研究均表明SEOC为转移性肿瘤，但未能明确转移方向。2017年一项研究通过下一代测序对1例SEOC进行基因突变分析，结果发现EEC及EOC表现出相同的突变谱，而共有的突变中EC具有更高的变异频率，且实体肿瘤中EC肿瘤体积更大，提示OC可能为EC转移而来，二者并非同时发生的独立性肿瘤[25]。Kelemen等[26]发现PTEN蛋白的缺失与MMR缺失共存于约82%的SEOC中，而目前研究表明，二者的缺失在EEC中约占83%，在EOC中约占58%[27-29]，提示在分子水平SEOC与EC具有更大的相似性。有学者通过研究高级别浆液性癌的免疫表型发现，SEOC中Wilms肿瘤基因(WT1)的表达与仅累及子宫内膜的肿瘤无明显差别，但与仅累及卵巢的肿瘤表达明显不同[30-31]。上述研究均支持子宫内膜肿瘤为原发病灶、卵巢肿瘤为转移病灶的观点。

综上所述，相对于单发EC及OC患者，SEOC患者发病时肿瘤期别较早、病理低级较低，预后较好，临床上对于原发早期双癌的治疗原则也有别于单发的卵巢或子宫内膜转移癌。目前SEOC的诊断仍依赖组织病理学，缺乏客观、统一、标准化、重复性高的标准。新近的肿瘤基因组学研究显示，SEOC可能并非传统意义上同时发生的卵巢及子宫内膜的独立性肿瘤，而是一种特殊的子宫内膜癌，这类肿瘤的转移具有“微环境限制性”，卵巢病灶为这种特殊内膜癌的转移瘤。从分子特征及微环境上定义这类肿瘤，可能成为其诊断及鉴别诊断的关键。未来针对SEOC的分子遗传学研究，例如从共有差异基因、突变特征、克隆起源等特点寻找二者的相关性，可能为探索建立双癌的分子诊断标准提供重要的理论依据。