结直肠癌PET/CT显像的应用与研究进展

游金辉，黄霓

(川北医学院附属医院核医学科，四川 南充 637000)

慢性炎症和肿瘤进展之间有很强的关联性，淋巴细胞获得性免疫的存在可能影响癌症患者的生存率和临床疗效，而结直肠癌是西方国家癌症相关死亡的主要疾病，也是该关联性的典范[1]。结直肠癌在恶性肿瘤死亡率中位居第三，近20%的患者确诊时即属于晚期。手术是局限性结直肠癌患者(I-III期)首选的治疗方式，对于直肠癌伴肝和/或肺转移(IV期)患者，手术切除也许是唯一的治疗选择，但非梗阻性IV期结直肠癌患者对选择性结肠切除术的适用度仍存在争议。结直肠癌化疗主要包括根治术前新辅助化疗、根治术后辅助化疗和晚期结直肠癌的姑息性化疗。除此之外，结直肠癌治疗方式还包括化疗联合放疗、靶向治疗及免疫治疗等。即便治疗方式多种多样，25～30%的II-III期患者接受治疗后5年内仍会复发。正电子发射计算机断层扫描仪(PET/CT)是临床上常用于定量分析及观察不同生物学过程的分子影像诊断设备。2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)是一种能更多积聚于具有高代谢活性的实体瘤组织的葡萄糖类似物，是常用于肿瘤发现、分期及监测的代谢性评估类放射性药物[2]，也是目前结直肠癌PET/CT显像的最常用显像剂。合理应用世界上最先进的分子影像设备—PET/CT，是对进展期/转移性结肠癌做到真正意义上的系统治疗的有效手段。本文就18F-FDG PET/CT在结直肠癌诊治中的应用与研究进展情况作简要介绍。

1 18F-FDG在结直肠癌诊治中的应用与研究

1.1 原发灶诊断

标准化摄取值(standardized uptake value，SUV)是PET/CT检查中最重要的半定量指标，对于有便血、排便习惯改变、腹痛等典型消化道症状的患者，病灶部位往往相对明确，对应SUV值常呈异常增高，因此有学者期待通过SUV来界定结直肠癌与非癌的分水岭，以此推荐患者是否需要行结肠镜检查。Ihn等[3]对180例接受结肠镜检查的结直肠癌患者行PET/CT显像发现，有140处PET/CT显像阳性病灶与结肠镜检结果完全一致，建议对寻找原发灶的患者，当CEA>3.4 ng/mL，SUVmax>8.0，并且有任何部位转移时，推荐其行结肠镜检查。Kim等[4]的研究中，PET/CT假阳性病例的SUVmax平均值为5.18，而高级别异形性增生和浸润性癌的SUVmax平均值分别是10.82 和12.6，数据差异具有统计学意义。而Soltau等[5]却认为SUVmax临界值对于将良性病变从癌前病变或者恶性病变中区别出来的可信度很低，虽然18F-FDG PET/CT可以识别结直肠肿瘤，但是无法仅凭借SUVmax将恶性肿瘤从息肉或者腺瘤中区别开来。可见，由于不同研究的样本数量差异、个体差异、疾病严重程度差异等原因，无法统一使用SUVmax值来判定结直肠肿瘤的良恶性以及是否推荐患者行结肠镜检。

对于无梗阻或不完全梗阻性结肠癌，传统检查技术就可以发现所有结肠癌病灶。而对于完全梗阻性结肠癌，由于结肠镜无法通过病灶部位，使得PET/CT对近端浸润性结肠癌或重复癌的评估显得尤为重要，同时也是手术一次性切除结肠癌原发灶与近端浸润灶或重复癌的依据，从而避免了二次手术。Kim等[4]认为，对于PET/CT结果阴性的患者可以排除近端浸润性结肠癌可能，而对于结果阳性的患者应该结合病灶的SUVmax值、大小、形态及其他检查结果综合评估。肠道菌群是近几年学术界研究的热点。最近的研究表明，结肠生理性18F-FDG摄取可能反映活性菌群的组成和代谢状况，而结肠肿瘤周围常常伴随肠道菌群改变；另有研究发现细菌生物被膜(bacterial biofilm，BF)有90%位于近端结肠。基于此，Boursi等[6]进一步研究发现，除病灶区域以外的近端结直肠18F-FDG摄取增加可作为判断有无近端结直肠侵犯的独立标志，原因就是病灶周围微生物代谢改变而影响显像结果。这为18F-FDG早期诊断近端结肠肿瘤提出了新的支持依据。

在临床实际工作中，部分患者仅表现为血清肿瘤标志物水平升高而并无消化道症状，18F-FDG PET /CT 显像作为恶性肿瘤阳性显像技术，与CEA、CA199等肿瘤标志物联合，在肿瘤定性方面具有互相印证、补充的价值。王志忠等[7]研究表明，结直肠癌患者18F-FDG PET /CT SUVmean及血清CEA水平都显著高于癌前病变、良性病变及正常组，即血清CEA 表达水平越高，18F-FDG阳性率也越高，两者结合应用对偶然发现的结直肠高代谢病灶患者的早期诊断具有重要价值。此外，有研究表明，Cyclin E 、Ki67、SMAD4等均与结肠癌病程进展紧密相关，但是与18F-FDG PET/CT显像关系还有待研究[8-9]。

对于结直肠局灶性意外摄取FDG的患者，是否有必要推荐其行进一步结肠镜检查目前仍存在争议。Shmidt等[10]报道结直肠癌和癌前病变患者占所有局灶性摄取者的比例大于52%；Treglia等[11]报道的比例为64%～76%。另一项对18F-FDG PET/CT与结肠镜检查诊断结直肠癌吻合度的回顾性研究显示，PET/CT阳性预测值为42%[12]。基于此，大部分学者建议，18F-FDG PET/CT有结直肠局灶性意外摄取者均应推荐行结肠镜检查。

1.2 术前评估与分期

精准的术前评估与分期是决定结直肠癌治疗方案的关键，关乎患者预后。患者原发病灶情况、有无淋巴结转移、有无盆腹腔转移或远处转移是选择保守治疗或手术治疗(包括手术方式等)的最有力依据。

Lee等[13]比较PET/CT与CT对淋巴结转移灶的检出结果显示，PET/CT对淋巴结检出灵敏度、特异度、准确度分别为44%、84%、67%；CT分别为59%、65%、52%。提示适当将传统诊断技术与PET/CT联合进行术前分期是非常必要的。任浩棠等[14]运用18F-FDG PET/CT对73例结肠癌患者进行术前淋巴结分期，结果准确分期66例，准确率达90.4%，且和病理分期相比无显著差异。Mihailovic等[15]的研究结果中，18F-FDG PET/CT 对结直肠癌N0，N1和N2分期(淋巴结分期)的敏感性分别是73.7%，91.7%和80%，特异性分别是90.9%,86.2%和93.5%。赵升等[16]发现，PET/CT代谢参数和MRDWI ADC值对直肠癌术前区域淋巴结良恶性的评估具有指导意义,并且病灶总糖酵解量(total lesion glycolysis，TLG，TLG=肿瘤代谢总体积MTV×SUVmean)以2.5为界值可作为预测直肠癌区域淋巴结转移的重要危险因素。但是，由于样本个体、显像及诊断技术等的差异，相关研究结果却大相径庭。如Lee等[17]研究显示，PET/CT对138例III期结肠癌淋巴结转移灶检出的准确率仅为42%。

对于结肠癌远处转移患者，18F-FDG PET/CT的诊断优势显著。Lee等[13]研究结果中PET/CT对结直肠癌远处转移灶的检出灵敏度、特异度、准确度分别为79%、94%、93%；CT分别为79%、87%、86%。Squillaci 等[18]分析比较了MRI与18F-FDG PET/CT对结肠癌患者的术前分期能力，结果显示PET/CT(检出7例肺转移者25处病灶)优于MRI(检出5例肺转移者19处病灶)。Lee等[17]的一项包含266例结肠癌患者的研究发现，18F-FDG PET/CT优化了6.5% 临床判断为结肠癌III期和 12.7% 临床判断为结肠癌IV期患者的诊疗计划，原因就是其对患者究竟有无肝转移、肺转移、腹腔种植等作出了准确判断，并依此建议结肠癌III/IV期患者初次术前分期应推荐行18F-FDG PET/CT显像。Jones等[19]对12篇文献的系统评价显示18F-FDG PET/CT优化了41%结直肠癌患者的初始术前分期。可见，MRI、CT虽是检查结肠癌患者的可行方法，但并不能掩盖18F-FDG PET/CT对结肠癌术前精准分期的独特优势。此外，朱湘等[20]对232例结肠癌患者的病理资料分析发现，同时性重复癌患者占56例，其中53例18F-FDG PET/CT结果与病理诊断一致。因此，PET/CT可以有效弥补传统诊断方法在结直肠癌患者分期中的不足，更全面地发现病灶，改善患者预后。

1.3 预后评估

与其他恶性肿瘤一样，结直肠癌患者生存期长短无疑是医患双方关注的焦点，诸多学者也寄希望于术前能通过18F-FDG PET/CT的SUV值来评估患者的预后。Byun等[21]将SUVmax细分为原发灶SUVmax和区域淋巴结SUVnmax，发现区域淋巴结SUVnmax(> 1.2)和有无静脉浸润与患者无病生存期长短紧密相关，是患者无病生存期显著缩短的独立因素。Shim等[22]对245例结直肠癌肝转移患者的回顾性分析发现，肝转移灶SUVmax/周围正常肝组织SUVmax >4.3提示患者预后极差。Dimitrova等[23]研究也显示，SUVmax虽然无法预测结肠癌肝转移患者的无进展生存期，但是可有效预测总生存率，即SUVmax越高生存率越低。Ince等[24]通过比较良恶性病灶的SUVmax、TLG以及双时相SUVmax的差异时发现，良恶性病灶的TLG在后期随访过程中的统计学差异最显著，最有助于判断患者预后。有研究表明，原发肿瘤的位置不仅是影响患者预后的独立预测因子，并且在RAS野生型的晚期结直肠癌中，其预测作用与结直肠癌的分子学分型有一定关系，左半结肠癌与右半结肠癌相比的预后更好，因为右半结肠癌的RAS突变和微卫星不稳定(MSI)患者更多[25]。更有趣的是，Yoo等[26]发现，结直肠癌患者内脏脂肪组织SUV值与原发灶FDG摄取程度显著相关，而且可作为无复发生存期的独立预测因子。可见，将PET/CT与不同疾病相关因素联合，分析结直肠多发高代谢病灶的良恶性，从而有效协助指导临床治疗方向与判断预后还有待进一步研究、实践。

1.4 疗效监测与评价

最近由美国国家癌症综合网颁布的指南表明，PET/CT在结肠癌初期及后续治疗策略中扮演着十分重要的角色。此观点也得到越来越多的文献证实。最新的研究发现，SUV值是一种可高度重复检测的成像生物标志物(imaging biomarker)，非常适用于监测肿瘤患者的治疗反应[27]。一项探究18F-FDG PET/CT对肿瘤肝转移(92%病灶属于结肠癌肝转移)经皮消融术后一年内疗效监测的分析显示，其成功预测一年内疗效的准确度高达92%，而增强CT仅为64%；当肝脏病灶组织放射性浓度(ROI 1 TRCmax)与周围正常组织放射性浓度(ROI 2 TRCmean)差异之比(TRC ratio = [(ROI 1 TRCmax- ROI 2 TRCmean)/ROI 2 TRCmean] × 100%)达28.3%时，PET/CT预测结肠癌肝脏转移灶复发的准确度达100%[28]。韩安勤[29]的研究中，检测结肠癌患者术后复发的灵敏性和特异性18F-FDG PET/CT分别为96.30%和94.87%，增强CT分别为70.37%和87.1 8%；检测术后转移灶的灵敏性和特异性PET/CT分别为95.35%和82.61%，增强CT分别为61.90%和75.00%。Odalovic S等[30]对35例结直肠癌患者随访(24.4±1.5)个月的结果显示，PET/CT检测结直肠癌复发的灵敏度与准确度均高于MRI，其中灵敏度甚至高于CEA、CA199。虽然也有学者[31-32]的研究发现钆塞酸二钠MRI增强扫描在术前预测结直肠癌患者肝转移的准确率较包括PET/CT在内的其他影像学方法更高，但是该扫描方法成本高，难以广泛应用于临床。

新辅助放化疗已经成为局部晚期直肠癌的标准治疗，由于患者接受术前放化疗的疗效个体差异较大，有学者试图探讨18F-FDG PET/CT的功能代谢参数能否作为直肠癌术前放化疗疗效的有效预测因子。胡西刚[33]研究发现，18F FDG-PET/CT可以作为直肠癌新辅助治疗疗效的预测工具，其代谢活性参数可以预测直肠癌术前放化疗近期疗效，新辅助放化疗后SUV和反应指数(response index，RI=ΔSUV/SUV1×100%(放化疗前SUV1、放化疗后SUV2，ΔSUV=SUV1-SUV2))可以预测肿瘤退缩分级TRG，RI=63%是最佳的术前放化疗疗效预测界值。Okuno等[34]研究结果显示，局部晚期直肠癌患者术前放化疗后的总糖酵解可能是术后复发和死亡的预测指标。

最近的一篇包括11篇文献、510例患者的Meta分析显示，18F-FDG PET/CT应用于CEA超过正常值上限的结直肠癌患者时，监测结直肠癌肿瘤复发的灵敏度和特异度分别为90.3% 和 80.0%[35]。当患者被怀疑肿瘤复发，CEA水平暂时正常或者高于正常值上线时，应该推荐其进行18F-FDG PET /CT检查[36]。刘玉奇等[37]对79例结直肠癌患者进行术后随访6+月发现，CA199升高水平与复发转移病灶SUVmax值呈正相关，且对于同时伴有CEA水平升高者，PET/CT对复发转移灶的诊断准确率可达96.43%。血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前最主要的刺激血管生成因子，在肿瘤发生发展中发挥着重要作用，有学者对VEGF的表达与FDG摄取关系进行了探讨，结果显示结直肠癌伴转移的患者VEGF家族(A、C、D、E)以及VEGFR-3的表达均显著高于结直肠癌无转移的患者，且在预测结直肠癌是否转移方面较原发灶SUVmax值具有更高的灵敏度和特异度[38-39]。可见，与CT、MRI相比，PET/CT监测与评价结直肠癌预后优势显著，将PET/CT与血清肿瘤标志物联合应用，可能有助于更高效地监测与评价患者的病情进展情况。

2 结直肠癌PET/CT显像影响因素及弥补方法

当癌细胞含大量粘液成分时会造成其对18F-FDG摄取的减少，从而出现PET/CT显像假阴性，而临床上困扰医生最多的是PET/CT的假阳性显像。由于炎症反应、粘膜、微生物以及良性肿瘤的存在，很容易出现18F-FDG PET/CT假阳性。结肠不同部位对18F-FDG摄取能力不同，对于可疑PET/CT阳性病灶应综合考虑结肠不同部位生理性摄取对显像的影响，而各方研究结果也不尽一致。Shmidt 等[10]通过对303例结肠局灶性摄取患者的研究发现乙状结肠更容易摄取FDG，Treglia等[11]也是同样的结论。然而大多数学者认为，由于升结肠区域富含更多的淋巴细胞故而更易出现假阳性摄取，而乙状结肠现象至今无法解释，也许憩室性疾病可以解释这一现象。此外，患者年龄大小、患者内脏脂肪组织体积及代谢活性、病灶体积、淋巴结受累情况以及有无远处转移也是18F-FDG PET/CT显像的影响因素。有研究结果显示以上因素与显像浓聚程度呈正相关性[40]。

有学者报道胸腺嘧啶 (3′-dexoy-3′-fluorothymidine，FLT)在炎症组织中无放射性浓聚，因而推断与FDG相比，FLT可克服18F-FDG结直肠癌显像较易出现假阳性的缺陷，在诊断结直肠癌方面有更高的特异性，在监测肿瘤化疗、抗增殖药物及激酶抑制剂治疗反应方面优于FDG[29]。18F-FLT是18F标记的胸腺嘧啶类似物，被胸苷激酶-1磷酸化后进入细胞，能将DNA合成速率提升10倍以上，因此，FLT的摄取被认为是DNA体内合成的标志，是一种间接反映细胞增殖的示踪剂[41]。类似地，当抗肿瘤药物中断癌细胞增殖时，FLT的摄取也随之减少[42]。在Xu等[43]的裸鼠实验中，18F-FLT较18F-FDG对评估结直肠癌转移潜能准确率更高。但是由于目前对于18F-FLT缺乏大规模、多中心、前瞻性研究，18F-FLT尚未应用于临床实践中，未来需要更多更实用的显像剂服务于PET/CT。

3 问题与展望

最新的中国恶性肿瘤发病死亡数据显示，结直肠癌已经成为我国居民发病和死亡的主要疾病之一，尤其以城市化水平高的区域更为显著。精准的结直肠癌临床分期是结直肠癌规范化治疗的前提，关系到患者合理治疗方案的制定、预后精确的判断以及个体化医疗的实现。18F-FDG PET/CT在结直肠癌诊治中虽然也存在假阳性和假阴性的问题，但在结直肠癌初诊分期与预后评估及疗效监测与评价等方面均显示了独特的优势。目前，关于18F-FDG PET/CT代谢显像与结直肠临床病理关系的研究较多，寄希望于PET/CT能为结直肠癌临床分期及术后监测等提供帮助；同时，越来越多的学者开始关注相关细胞因子或基因对结直肠癌18F-FDG PET/CT显像影响的研究，有望为临床提供更多诸如生物靶向治疗等结肠癌治疗策略的循证依据，为有效延长患者生存期创造更多的可能性。另外，18F-FDG PET/CT结直肠癌显像受诸多因素影响，如何避免或者降低其受影响程度是核医学面临的挑战，而作为目前世界上最先进的大型分子影像设备的PET/CT，有信心克服困难，为临床肿瘤诊治创造更大的有利空间。