多模态磁共振成像在带状疱疹后神经痛的研究进展

曹琬钰，关丽明

带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)是带状疱疹(herpes zoster，HZ)最常见的并发症，好发于老年人，临床表现为带状疱疹皮损愈合后出现的持续性疼痛，可持续数月甚至数年[1-2]，是典型的慢性神经病理性疼痛。据报道，超过70%的患者常常伴有睡眠障碍、焦虑抑郁等与认知、情绪相关的症状，严重影响患者的生活质量[3]。近年来，随着人口老龄化的加快，PHN的发病率不断攀升，医疗负担也随之加重。有研究[2-3]表明，PHN的病理生理学机制可能是由水痘-带状疱疹病毒的再激活及迁移所引起的外周和中枢神经元持续性破坏。当神经元受损时，神经纤维可能对刺激产生异位冲动，从而造成中枢敏化，导致异常疼痛的发生。但其发病的中枢机制尚未完全阐明，临床缺乏有效的镇痛措施，给患者带来极大的痛苦。因此，明确其发病的中枢机制十分重要。

近年来，MRI技术逐渐成熟，其主要成像方法包括结构MRI、血氧饱和度水平检测功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD-f MRI)、动脉自旋标记成像(arterial spin-labeling，ASL)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)，其主要分析方法包括基于DTI数据的空间统计分析方法(tract-based spatial statistics，TBSS)、基于3D-T1WI的体素形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)、基于BOLD的任务态f MRI (task f MRI，tf MRI)及静息态f MRI (resting-state f MRI，rs-f MRI)，后者主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低频振荡幅度(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)、功能连接及脑网络分析。这些具有无创、高空间分辨率等优点的检查方法相互结合，不仅能探索PHN脑形态学的改变，还能反映不同脑区间微结构改变及功能活动的异常，已经成为一种研究脑功能的新方法，被广泛用于脑的基础研究和临床研究，如阿尔茨海默症发病机制研究[4]、癫痫致痫灶的术前定位[5]等。本文主要对多模态MRI在PHN的研究进展进行综述，为研究PHN发病的中枢机制及临床治疗提供线索。

1 BOLD-f MRI在PHN中的应用

1.1 BOLD-fMRI的基本原理及临床应用

BOLD-f MRI是由Ogawa等[6]首先提出，其基本原理是利用氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白之间的比例差异来间接反映神经元活动的。当人体接受某种刺激时，相应脑区神经元活动增强，血流量增加，氧合血红蛋白增加，脱氧血红蛋白减少，从而导致相应脑区T2*衰减时间相对延长，T2*加权图像上表现为高信号。目前，BOLD-fMRI已广泛用于神经科学领域的研究中，为深入研究PHN发病的中枢机制及临床治疗提供可能。

BOLD-fMRI凭借能精准定位脑功能区的优势已广泛用于外科手术的术前定位及术中实时导航[7]。随着脑功能数据后处理技术的发展，f MRI能很好地反映脑功能活动异常、脑区间功能连接改变，目前已用于神经科学领域的研究中，包括精神分裂症、癫痫、阿尔茨海默症及帕金森等疾病[8]。BOLD-f MRI在慢性疼痛的研究中已成为热点，但在PNH的研究还比较少，因而具有很大的研究空间。

1.2 任务态fMRI

BOLD-f MRI中最经典的是tf MRI，其优势在于通过控制某种任务或刺激，记录神经活动所引起的血氧水平的变化，可以直观发现激活的脑区。目前该研究方法主要集中在国外，而国内尚无此研究。Geha等[9]对11例PHN患者多次行f MRI扫描，发现自发性疼痛激活的脑区有丘脑、初级和次级躯体感觉皮层(SI、SII)、脑岛(insula cortex，IC)、前扣带回(anterior cingulated cortex，ACC)、腹侧纹状体、杏仁核及眶额叶皮层。利多卡因贴片治疗后首先出现反应的是感官(SI、SII)和情感(ACC、丘脑)相关脑区；治疗2周后，奖赏相关脑区(腹侧纹状体和杏仁核)激活显著下降，该脑区活动最能体现神经病理性疼痛的等级变化，并且只有通过长期的治疗才能改变。Geha等[10]的另一项研究发现触诱发痛(dynamical mechanical allodynia，DMA)和自发性疼痛激活的脑区在同一皮层内，但只有5%重叠。DMA最早发生改变的脑区是ACC，表明该脑区可能参与痛觉敏化的调节。同时发现利多卡因治疗后，DMA评分并未下降，但减轻了自发性疼痛，表明DMA在PHN中可能起主导作用。Geha等[9-10]的两项研究说明PHN有特定的脑激活模式，包括自发性疼痛和DMA两种机制。

1.3 静息态fMRI

静息态f MRI是指受试者安静闭目、放松、尽量避免任何思维活动且保持清醒时大脑内部发生的BOLD信号的自发调节，相比任务态f MRI，不仅可以减少外来因素的干扰，而且无需外部刺激或执行高级功能任务，可消除组间差异，患者依从性好。因此，rs-fMRI已逐渐成为研究的热点。

ReHo是对fMRI采集的图像进行预处理后，通过肯德尔和谐系数(kendall's coeff icient of concordance，KCC)计算出来的高可靠性分析方法，反映的是局部大脑活动的一致性[11]。而ALFF主要从代谢角度反映神经元自发性活动的强度，其中分数ALFF (fALFF)是计算低频(0.01～0.08 Hz)范围内平均功率谱与整个频率范围功率谱的比率，能显著提高检测脑区神经元活动的敏感性和特异性[12]。在探讨PHN发病中枢机制中，国内运用较多的是rs-f MRI方法。梁豪文等[13-14]通过比较HZ急性期和后神经痛期脑区Reho、ALFF的差异，发现PHN可能是由直接疼痛刺激为主到疼痛在高级中枢重新编码，形成更强烈的疼痛记忆的过程，一旦形成难以消除。Song等[15]发现PHN患者ReHo和f ALFF存在明显异常的脑区有脑干、丘脑、边缘系统、颞叶、前额叶和小脑，其中SI、SII、IC、ACC及额、顶叶等，这些参与疼痛产生的脑区被称为“疼痛矩阵”。以上结果表明自发性神经活动不仅在疼痛矩阵内，还涉及脑干、边缘系统(主要负责情感情绪、长期记忆和疼痛感觉处理)，因此，PHN的脑机制可能涉及情感情绪障碍。在另一项研究中，Song等[16]发现PHN小脑活动明显增加，而顶枕叶、边缘系统活动明显减少，表明这些脑区可能参与PHN的形成。因此，小脑有可能成为PHN治疗的一个目标，但该研究只有23例受试者，其结果还需大样本实验证实。

功能连接为空间上远隔神经元活动的时间相关性[17]，其方法主要包括基于种子点或感兴趣区(region of interest，ROI)相关分析法、独立成分分析法(independent component analysis，ICA)、基于体素镜像同伦连接(voxel mirrored homotopic connectivity，VMHC)等。VMHC主要用于量化一侧半球与对称镜像间自发性活动的高度同步性，该方法已经应用于PHN脑机制研究中。Jiang等[18]发现PHN患者VMHC值减低的脑区有背外侧前额叶皮层、楔前叶和后扣带皮层(precuneus/posterior cingulated cortex，PC/PCC)，其中PC/PCC是默认网络(default mode network，DMN)后部延续的脑区之一，其内部连通性受到破坏可能是PHN患者存在认知行为障碍的基础。基于ROI和ICA分析方法尚未用于PHN的研究，但已广泛用于其他慢性疼痛的研究，该方法不仅能显示功能连接的空间分布，还能得到脑区间的连接强度，因此在PHN中存在很大的研究空间。

Salvador等[19]首次提出人脑功能连接可能具有小世界网络特征。近年来已有研究发现PHN患者大脑存在小世界网络特性。Zhang等[20]用图论方法分析PHN患者大脑的小世界网络(具有密集的局部连接和一些长连接)，发现在与感觉(中央后回、顶下叶和丘脑)、记忆(海马旁回)和情绪活动(壳核)相关的脑区局部效率和区域节点效率明显下降，且PHN患者壳核的节点效率与疼痛强度之间存在显著的相关性，表明脑网络的小世界特性有可能成为客观评估临床疼痛信息的潜在标记物。

1.4 实时功能磁共振成像

实时功能磁共振成像(real-time f MRI，rt-f MRI)神经反馈技术是通过实时处理，同步观察、分析脑活动，使受检者自主调节相关脑区，从而研究相应行为对感兴趣区的影响。Chapin[21]的研究表明，rt-f MRI神经反馈辅助控制特定脑区可以应用于疼痛治疗等方面。Guan等[22]的随机双盲对照实验发现PHN患者可以通过rt-f MRI神经反馈自主控制ACC喙部的激活并改变他们对疼痛的感知水平，该研究为慢性疼痛的临床治疗提供了新方法。

2 ASL在PHN中的应用

ASL是利用动脉血中的质子作为内源性扩散性示踪剂来反映局部脑血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)的全脑灌注成像方法[23]。近年来，ASL技术已广泛用于定量各种疼痛脑血流量的变化，但在PHN中的研究却很少，目前仅有1篇相关研究文章发表。Liu等[24]采用ASL技术对PHN患者进行全脑灌注扫描，发现PHN患者组CBF升高的脑区有左侧纹状体、SI、IC、杏仁核及右侧丘脑等，且上述脑区rCBF与疼痛强度高度相关，表明这些脑区参与疼痛强度识别及疼痛情感处理。该研究结果表明无创性脑血流灌注成像可能成为探讨PHN中枢脑机制的新方法。

3 DTI及DKI在PHN中的应用

DTI是通过量化水分子的扩散特性来反映白质微结构的改变，其经典扩散参数有分数各向异性(fraction anisotropy，FA)、平均扩散系数(mean diffusion，MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity，AD)、径向扩散系数(radial diffusivity，RD)等。国外学者[25]发现基于纤维束示踪的空间统计分析方法TBSS可以准确地定位脑白质异常区域。Chen等[26]采用TBSS技术分析PHN患者的DTI成像数据，发现PHN患者局部脑白质中FA值及AD值显著下降的脑区有IC、枕叶、小脑、中央前回等，该研究结果表明PHN患者存在多个脑区局部白质微结构的改变，局部白质的完整性会随着病程的延长而恶化。因此，在临床疼痛管理中镇痛对保护脑的完整性至关重要。

DKI作为DTI技术的延伸，通过描绘组织中水分子的非高斯扩散，检测脑灰质微结构的改变，与DTI相比，其显示微观结构的精度更高[27]。主要参数包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、轴向峰度(axial kurtosis，AK，K∥)、径向峰度(radial kurtosis，RK，K⊥)等。MK主要反映所测量组织的复杂性，K∥反映轴突完整性，而K⊥反映髓鞘完整性。Zhang等[28]通过分析DKI成像数据，发现PHN患者在与感觉、情绪及情感(特别是沿轴索方向)相关的脑区存在灰质微结构的改变。DKI成像技术能从病理生理层面反映PHN患者灰质微结构的改变，为深入了解PHN的中枢机制提供了新方法。

4 VBM在PHN中的应用

VBM是一种基于高分辨率3D-T1WI结构影像标准化到一个完全相同的立体空间中，通过计算单位体积内体素的密度，进行灰质密度和体积测量的分析方法[29]，其优点是可以定量分析脑内相应结构。目前该分析方法已广泛用于纤维肌痛、三叉神经痛及慢性腰背痛[29-31]的研究中，但在PHN中的研究较少。Cao等[32]综合前几项研究，发现与HZ相比，PHN患者在疼痛矩阵以及颞、枕叶中存在异常的ReHo、fALFF和VBM值，PHN患者小脑及额叶活动明显增加，而枕叶和边缘叶的活动明显减少，VBM结果显示额顶叶及枕叶的灰质体积减少，但在小脑和颞叶增加。相关分析显示，Reho、f ALFF及VBM差异脑区与疼痛持续时间存在相关性。以上研究表明大脑活动变化的脑区与结构变化的脑区一致，大脑功能的改变可能是由结构改变引起的。然而，VBM技术应用于PHN的相关报道较少，目前仍无证据表明PHN患者灰质体积与疼痛持续时间有显著相关性。但随着VBM技术的改进，该分析方法将会广泛地应用到PHN发病机制的研究中，从而为PHN的临床治疗提供新方向。

综上所述，PHN是一种复杂的慢性神经病理性疼痛。目前的研究结果显示PHN患者异常脑活动主要位于疼痛矩阵及脑干、边缘系统等相关脑区且存在灰白质微结构及微循环的异常，但MRI在PHN领域的研究还比较少，且相关研究的样本量较小。目前的研究结果仍不能完全明确PHN发病的中枢机制，更不能有效指导临床治疗。相信随着多模态MRI技术及相关分析方法的不断发展，同时结合BOLD-fMRI、ASL、DTI、DKI等多种功能、结构成像方法，人类能早日明确PHN的发病机制，并为临床治疗提供依据。

利益冲突：无。