血清ProGRP在小细胞肺癌患者临床诊疗中的应用*

崔祎怡,毕小云

(重庆医科大学附属第一医院检验科，重庆 400016)

原发性肺癌(肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。2017年全国肿瘤登记中心发布2012年中国恶性肿瘤发病率、死亡率居首位的皆为肺癌。小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的20%～25%，是一种高侵袭性肿瘤，进展迅速，易发生远处转移，预后差。SCLC对放化疗敏感，但很多患者治疗后易出现复发和转移。胃泌素释放肽前体(ProGRP)是SCLC的一种新的肿瘤标志物，目前用于早期诊断SCLC[1-2]，而对其在SCLC分期、预后监测及其他疾病对其干扰的研究较少。本研究通过分析不同疾病、SCLC不同分期和SCLC治疗前后血清的ProGRP浓度水平，并与肿瘤肿块大小比较相关性来评估ProGRP的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年3月至2017年8月本院就诊、体检的患者共4 032例患者的临床资料，分组情况见表1。肿瘤组均经过病理诊断确诊且排除肾脏、肝脏疾病。健康对照组均排除肺部、肾脏、肝脏、心脏等疾病。小细胞肺癌组根据美国退伍军人医院的VALG分期进行分期，分为广泛期(91例)、局限期(53例)；肺内非小细胞肿瘤包括肺鳞癌556例，肺腺癌1 062例；肺外恶性肿瘤组包括乳腺癌21例，宫颈肿瘤34例，结直肠癌51例，食管癌76例，纵膈肿瘤49例；肺外良性疾病组包括间质性肺炎140例、肺气肿29例、肺栓塞74例、肺脓肿47例，肺结节病32例、肺结核375例、肺部感染613例、肺不张36例、气胸56例。各组研究对象在性别、年龄等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 患者分组

1.2仪器与试剂 采用电化学发光法检测所有患者血清ProGRP水平，仪器为Roche(罗氏) E602，试剂、标准品、质控品均为原厂配套产品。

1.3方法 采用带有惰性分离胶的真空采血管，抽取待检者静脉血4 mL；室温2 350 g离心力15 min分离血清。

1.4统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件对实验数据进行统计分析。各组检测结果呈非正态分布，采用中位数及四分位数[M(QR)]表示数据分布情况；组间两两比较用非参数Mann-WhitneyU检验(后简称U检验)。计数资料采用χ2检验。均以P<0.05为差异有统计学意义。ProGRP水平和肺部肿瘤肿块大小的相关性通过Excel计算回归方程及其系数。

2 结 果

2.1患者组及健康对照组血清ProGRP水平比较 将患者组分别与健康对照组做U 检验，结果见表2。肺小细胞癌组明显高于其余各组， 差异有统计学意义(P<0.05)；肺外良性疾病组中肾衰竭患者187.7(125.9～273.6) pg/mL与健康对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。肺外恶性肿瘤组、肺内良性肿瘤组、肺内良性疾病组、肺非小细胞癌组、肺内良性肿瘤组(高血压、糖尿病患者)与健康对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 患者组及健康对照组血清ProGRP水平比较

注：-表示无数据

2.2小细胞肺癌广泛期和局限期ProGRP水平的比较 将广泛期和局限期两组进行U检验，结果见表3。广泛期患者ProGRP水平高于局限期患者，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 小细胞肺癌广泛期和局限期PROGRP水平的比较

2.3血清ProGRP在SCLC预后监测中作用

2.3.1患者治疗前后的ProGRP水平变化 选取小细胞肺癌组在治疗前后检测了血清ProGRP的患者，共计105例，记录其治疗前后血清ProGRP浓度，用实体瘤疗效评价标准评价疗效，分为3组：病情缓解组60例，病情进展组30例，病情稳定组15例。3组治疗前后分别做U检验，病情缓解组和进展组比较，差异有统计学意义(P<0.05),两组治疗前后ProGRP水平差异有统计学意义；病情稳定组治疗前后ProGRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。60例治疗后病情缓解的患者中有57例治疗后ProGRP检测值下降，3例ProGRP升高；30例治疗后病情进展的患者中有29例治疗后ProGRP检测值升高，1例ProGRP降低。见表4。

表4 患者治疗前后的ProGRP水平变化

2.3.2ProGRP水平和肺部肿瘤肿块大小的相关性 选取小细胞肺癌组在正规治疗期间，连续4个阶段同天检测血清ProGRP和肺部CT，共计20例，比较4个阶段血清ProGRP水平和肺部肿瘤肿块大小的相关性。第一阶段为初次诊断时，20例患者ProGRP值平均数为3 869.4 pg/mL,肺部肿瘤肿块平均体积为159.5 cm3； 第二阶段为正规治疗的第一阶段后，ProGRP值平均数为741.7 pg/mL，肺部肿瘤肿块平均体积为20.6 cm3；第三阶段为正规治疗的第三阶段后，ProGRP值平均数为337.3 pg/mL，肺部肿瘤肿块平均体积为7.4 cm3；第四阶段为随访阶段，ProGRP值平均数为1 581.6 pg/mL，肺部肿瘤肿块平均体积为58.6 cm3。将20例患者ProGRP值平均数与肿瘤肿块体积平均数做线性回归分析，Y=22.931X+221.2，R2=0.999 2。20例患者趋势皆一致，ProGRP水平变化与肿瘤肿块大小变化具有一致性。

3 讨 论

胃泌素释放肽(GRP)是一种促胃液素释放肽前体，能刺激肿瘤生长并参与肿瘤转移过程，但由于其分解迅速，临床难以监测。ProGRP是具有稳定活性的GRP前体，血清中GRP的水平与ProGRP正相关[3]，现血清ProGRP作为一项SCLC重要的肿瘤标志物引起临床重视。

ProGRP测定在我国进行应用不久，已有研究表明ProGRP可作为鉴别SCLC和NSCLC的一项具有高灵敏度、高特异度的肿瘤标志物[4～5]。本研究将SCLC与健康对照组U检验后，差异有统计学意义(P<0.05)，证实ProGRP可作为SCLC的诊断指标；且本研究将肺内非小细胞肿瘤组、肺内良性肿瘤组、肺外恶性肿瘤组、肺内良性疾病4组内的各个疾病分别与健康对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明间质性肺炎、肺气肿、肺栓塞、肺脓肿、肺结节病、肺结核、肺部感染、肺不张、气胸、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、宫颈肿瘤、结直肠癌、食管癌、纵膈肿瘤、高血压、糖尿病这些疾病对血清中的ProGRP影响不大，证实ProGRP可作为SCLC的特异性诊断指标；而肺外良性疾病中肾衰竭患者的ProGRP水平皆高于正常参考区间，且与健康对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。表明肾功能损害对血清ProGRP水平的影响较大[6]，可能因为肾脏功能受损使ProGRP不能正常排出、透析治疗导致的微炎症使ProGRP生成增多有关。因肾功能不全患者的血清ProGRP浓度会升高，应用ProGRP值结果诊断SCLC或判断临床疗效及有无复发时，必须排除肾功能衰竭的干扰，本实验结果与何华等[6]和NISMAN等[7]的研究一致。

SCLC分期现临床一般通过美国退伍军人医院的VALG分期，将SCLC分为局限期和广泛期，SCLC的分期越晚，疗效越差，生存期越短。本研究检测144例SCLC初诊患者的血清ProGRP值，结果显示广泛期患者血清ProGRP值高于局限期患者血清，差异有统计学意义(P<0.05)。李德经等[8]研究的60例包含局限期38例，广泛期22例，研究结果与本研究相符；张志平等[9]研究93例SCLC患者根据TNM分期检测ProGRP值发现分期越晚，ProGRP值越高。一项多中心研究也表明ProGRP值在SCLC患者局限期和广泛期患者中存在差异[10]，因此ProGRP水平可作为SCLC分期的辅助依据，但其截断值不能判定，需要更多病例的研究。

目前，临床疗效评估主要依赖影像学的检查结果，而影像学表现往往晚于疾病进展，本研究分析了ProGRP值检测结果与疗效评估结果之间的相关性。本研究中60例病情缓解的SCLC患者治疗后ProGRP水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；30例病情进展的SCLC患者治疗后ProGRP水平明显高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；病情稳定组治疗前ProGRP水平和治疗后水平相差不大，差异无统计学意义(P>0.05)。有研究报道在SCLC治疗过程中ProGRP下降程度与治疗疗效呈正相关[10-11]，李德经等[8]的研究与本研究有一致性。且有研究表明SCLC患者血液中的ProGRP异常升高是因为癌细胞的合成和分泌[12]，故当癌细胞凋亡时，血清中ProGRP会降低；当癌细胞增多时，血清中ProGRP会增高。因此ProGRP水平可作为 SCLC 疗效监测的辅助依据。但ProGRP水平并不能100%符合疗效评估的结果，可能与个体差异和化疗方案的不同有关，还需更深入研究。

本研究选取20例小细胞肺癌组在正规治疗期间，连续4个阶段同天检测血清ProGRP和肺部CT，比较4个阶段ProGRP水平和肺部肿瘤肿块大小的相关性。发现当肿块减小时，ProGRP水平减低，当肿块增大时，ProGRP水平增大。20例患者每1例ProGRP水平变化都与肿块大小水平变化都具有一致性。KORSE等[13]的多中心研究发现肿瘤大小(根据UICC分期)与ProGRP浓度之间存在相关性，与本研究相符。但连续多次治疗并进行CT检查的患者不多，需要更多的病例研究才能确实监测ProGRP值是否能够替代CT检查，如果能够替代将从价格优惠性和监测方便性带给病人福音。

STIEBER[14]报道，ProGRP对于SCLC复发的检出灵敏度高达74%，ProGRP的变化与肿瘤大小变化具有良好的相关性，且缓解后再发时，ProGRP的升高多提前于影像学结果，所以可用于SCLC复发的预测，但是病例较少。还有研究表明ProGRP是影响SCLC患者总生存率的独立因素[15]，这些都说明ProGRP值得学者更深入的研究。

4 结 论

ProGRP在血液中的水平较稳定，不受饮食、运动、标本溶血的影响[2]，在临床使用中具有明显的优势。在排除肾功能衰竭的干扰下，ProGRP是SCLC的特异性肿瘤标志物，可用于肺癌的鉴别诊断；ProGRP水平可作为SCLC分期的辅助依据，监测预后，评估临床疗效，有望取代影像学检查。