内补黄芪汤联合胸腺五肽对改良根治术后乳腺癌病人免疫功能的影响

张星，金山，张喜平，康鸿斌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害了女性的身心健康，近些年来其发病率呈逐年增高趋势[1-2]。免疫功能下降在乳腺癌病人的发生和发展中具有重要的临床意义。2016年Rong等[3]研究显示乳腺癌病人存在免疫抑制，这种免疫抑制可能是通过上调肿瘤坏死因子-α(TNF-α)导致的。在结直肠癌病人中的研究显示结直肠癌病人免疫抑制和病人临床预后显著正相关，2011年Khoury等[4]研究纳入了55例结直肠癌病人，结果显示合并慢性免疫抑制的病人5年无进展生存率显著降低。改良根治术目前是治疗乳腺癌的主要方法，在改善女性病人生存质量中具有非常重要的临床意义。但是改良根治术后乳腺癌病人存在一定程度的免疫抑制[5]，免疫抑制是病人预后不良的危险因素[6]。内补黄芪汤主要由黄芪、当归和人参等组成，具有补血益气等功能，可以提高病人免疫力。研究显示，内补黄芪汤在控制病人术后发热中具有较好的应用价值[7]。目前，西医上乳腺癌病人改良根治术后主要应用胸腺五肽提高病人免疫力，笔者在临床使用中应用内补黄芪汤补血益气的同时联用胸腺五肽提高病人免疫力，具有较好的应用价值，现分析总结如下。

1 资料与方法

1.1一般资料前瞻性收集2015年1月至2016年1月内蒙古医科大学附属医院收治的改良根治术后乳腺癌病人，纳入标准：(1)乳腺癌(术前或术中病理确诊)；(2)院内行乳腺癌改良根治术；(3)中医证型为气郁质或血瘀质型；(4)18岁≤年龄≤65岁；(5)本研究经内蒙古医科大学附属医院医学伦理委员会批准，病人或近亲属均签署知情同意书。排除标准：(1)复发性乳腺癌；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)术前行新辅助化疗；(4)外院行放化疗、分子生物治疗等特殊治疗；(5)心、脑、肝、肺、肾等脏器功能不全；(6)原发性免疫功能缺陷；(7)血液系统疾病；(8)急性或慢性感染期；(8)不配合治疗、放弃治疗、转院或随访期间失访。研究期间，根据纳入标准和排除标准，共收入乳腺癌改良根治术后病人100例，根据完全随机数字表原则，将病人随机分为研究组和对照组，每组50例。研究组年龄为(52.38±12.85)岁，年龄范围为32～64岁；TNM分期为Ⅰ期的14例，为Ⅱ期的36例；原发肿瘤大小为(4.21±1.49) cm，左侧乳腺癌21例，右侧乳腺癌29例；研究组年龄为(52.72±12.58)岁，年龄范围为33～65岁；TNM分期为Ⅰ期的12例，为Ⅱ期的38例；原发肿瘤大小为(4.43±1.73)cm，左侧乳腺癌25例，右侧乳腺癌25例。两组病人年龄、TNM分期、原发肿瘤大小和部位等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法术后第1天将病人分为研究组和对照组，(1)研究组：术后给予伤口换药、镇痛等常规治疗，在此基础上，给予胸腺五肽治疗(沙赛制药有限公司，批号：140728-200602，1 mg皮下注射，1次/天，14 d为一疗程)，术后第3天给予内补黄芪汤治疗6 d(方药组成：黄芪15 g，人参、赤芍、远志、川芎、当归、茯苓、麦冬各10 g，薏苡仁、天花粉各12 g，甘草6 g，每天1剂，共6剂)。(2)对照组：给予伤口换药、镇痛等常规治疗，在此基础上，给予胸腺五肽治疗(用法用量同研究组)和安慰剂(等剂量生理盐水)。

1.3观察指标主要观察指标包括外周血T细胞亚群(CD4+、CD8+T细胞、CD4+/CD8+T细胞比例)、外周血T细胞因子[白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)和TNF-α]、住院时间、术后并发症和健康相关的生存质量评分(SF-36)。

1.4检测方法(1)病人空腹时，抽取肘静脉血10 mL，留置于乙二胺四乙酸二钠试管中，吸取100 μL静脉血与鼠抗人单克隆抗体CD4/CD8 20 μL混匀，常温下避光反应约30 min后即刻进行流式细胞仪检测(Epics XL型流式细胞仪)，测定CD4+、CD8+T细胞水平。(2)抽取静脉血5 mL，3 000 r/min离心，10 min后取上层血清，使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测IL-2、IL-6、IL-10和TNF-α(ELISA试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司)。

1.5统计学方法所有数据分析均采用SPSS22.0统计软件完成。所有涉及的年龄、IL-2等计量资料均采用t检验进行统计分析；涉及的TNM分期等分类资料均采用χ2检验进行统计分析。所有检验均为双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组病人T细胞亚群水平比较两组病人术后1 d时CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD4+/CD8+T细胞比例水平均差异无统计学意义(P>0.05)。术后14 d两组在CD4+T细胞水平、CD4+/CD8+T细胞比例方面比较均差异有统计学意义(P<0.05)，但CD8+T细胞比较差异无统计学意义(P=0.631),见表1。

2.2两组病人T细胞因子水平比较两组病人术后1天IL-2、IL-6、TNF-α和IL-10比较均差异无统计学意义(P>0.05)。病人术后14天IL-2水平研究组显著高于对照组(P=0.000)。病人术后14天IL-6研究组高于对照组(P=0.000)。病人术后14天TNF-α研究组高于对照组(P=0.002)。病人术后14天IL-10研究组低于对照组(P=0.024)，见表2。

2.3两组病人术后恢复情况比较病人住院时间研究组显著短于对照组(P=0.005)。病人术后肿胀率研究组显著低于对照组(P=0.002)。病人健康相关的生存质量研究组高于对照组(P=0.000)，见表3。

表 1 两组病人T细胞亚群水平比较

表2 两组病人T细胞因子水平比较

表3 两组病人术后恢复情况比较

3 讨论

癌症自发病开始，即是一个全身性疾病，可伴随着全身免疫系统的改变[8]，免疫系统中的细胞免疫是杀伤肿瘤细胞的重要机制之一，然而癌症细胞同样可以通过几种方式逃避免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用：(1)通过诱导肿瘤细胞对免疫系统的免疫耐受，2011年Elliott等[9]研究显示乳腺癌细胞可以通过过度表达白细胞抗原G蛋白，进而导致免疫耐受；(2)癌症病人常常伴随着免疫抑制，表现为Th1/Th2细胞免疫失衡，主要表现为细胞免疫向Th2漂移[7，10]。2014年Lu等[11]研究显示乳腺癌病人ST2水平升高，导致Th1/Th2平衡失调，改良根治术后病人ST2水平虽有降低，但仍存在一定程度的免疫抑制，免疫抑制程度越重，病人临床预后越差。本研究中乳腺癌根治术后CD4+T细胞比例为22%左右，较正常人低，显示乳腺癌病人改良根治术后存在免疫抑制，本研究未设立健康对照组，为不足之处。2013年皇甫艳利等[12]研究显示乳腺癌术后气郁质占41.3%，血瘀质占12.4%。内补黄芪汤可用于治疗溃疡口干，具有补血益气，养阴生肌等作用。内补黄芪汤可以用于虚弱无力、精神短少等,亦可用于治诸疮肿发背已破后虚弱无力等。因此内补黄芪汤可能有助于改善乳腺癌改良根治术后免疫功能。本研究将内补黄芪汤应用于乳腺癌病人术后治疗中，结果发现内补黄芪汤联合使用胸腺五肽显著升高了乳腺癌病人术后CD4+T细胞水平、CD4+/CD8+比例、IL-2、IL-6、TNF-α水平，并显著降低了病人IL-10水平。CD4+T细胞在IL-2等刺激下，可以增殖为Th0，进一步增殖为Th1和Th2细胞，分别介导细胞免疫和体液免疫[13-15]。而IL-10等可以刺激细胞免疫向Th2漂移，诱导免疫耐受[16-17]，表明内补黄芪汤可以促进病人的细胞免疫水平，并促进Th1/Th2免疫向Th1漂移，改善乳腺癌病人术后免疫力。另外，内补黄芪汤还有活血化瘀等功能，研究组中肿胀发生率显著降低，住院时间显著缩短，SF-36评分改善，说明内补黄芪汤在乳腺癌术后中具有较佳的应用价值。

综上所述，内补黄芪汤联合胸腺五肽有助于改善改良根治术后乳腺癌病人免疫功能和生存质量。，但是目前相关研究缺乏，尚需要进一步的临床研究证实。