1999—2017年中药治疗癌因性疲乏组方用药规律*

王兵，侯炜，胡作为

(1.武汉市第一医院肿瘤科，武汉 430022；2.中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053)

癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)是癌症患者最常见的主观症状之一，随着临床对改善癌症患者生活质量越来越重视，CRF作为一个单独的病证也被提出，并得到学界的高度重视。美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指出，CRF是一种痛苦的、持续的、主观的乏力感或疲惫感，与活动不成比例，与癌症或癌症治疗相关，并常伴有功能障碍。在《国际疾病分类标准》第10版(ICD-10)描述CRF为：非特异性乏力、虚弱、全身衰退、嗜睡或失眠、疲劳、精力不集中，悲伤感、易怒、肢体沉重感、行动缓慢、无力等症状[1]。据统计，约40%早期癌症患者伴发CRF，而80%化学治疗(化疗)患者及90%放射治疗(放疗)患者均会出现CRF[2-3]。目前CRF的治疗主要通过运动、音乐、营养、睡眠、心理等非药物方法进行干预，尚无有效治疗药物，整体预后较差，因此寻求有效控制和改善CRF的治疗方法是当前研究热点之一。CRF的临床表现与中医的虚劳极为相似，而中医学在治疗虚劳方面有着丰富的经验、独特的优势和稳定的疗效，近年来许多学者也进行中医药治疗CRF的深入探索[4-6]。为了充分挖掘中医药对CRF的治疗价值，笔者以近 20年来与CRF相关的中医药研究文献为对象，通过中医传承辅助平台(traditional Chinese medicine inheritance support system V2.5，TCMISS V2.5)软件，采用关联规则apriori算法、复杂系统熵聚类等无监督数据挖掘方法，分析CRF的中医遣方用药规律，以期对CRF的中医临床治疗和新药开发提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1处方来源 所有方剂均来源中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库，文献起止时间为1999年9月(能检索到的最早时间)至2017年8月。

1.2处方筛选

1.2.1检索方法 运用高级检索功能，检索词为“癌因性疲乏”“癌性疲乏”“癌因性疲劳”“癌性疲劳”“肿瘤相关性疲乏”“肿瘤相关性疲劳”“癌症相关性疲乏”“癌症相关性疲劳”“化疗+疲乏”“放疗+疲乏”“化疗+疲劳”“放疗+疲劳”“靶向治疗+疲乏”“靶向治疗+疲劳”，检索方式为“主题”检索。再从检索出来的文献中，按照纳入和排除标准，通过人工阅读筛选出符合要求的文献。

1.2.2纳入标准 ①中医或中西医结合治疗CRF；②具有明确CRF诊断标准的临床研究文献，包括病历报告、病例分析、病例对照试验、专方专药的研究等；③专家学术思想和临床经验介绍；④有明确且固定的药物组成；⑤同一中药复方的多篇文献只纳入1 篇，药物组成仅选取主方或基本方分析，加减用药不纳入分析范围。

1.2.3排除标准 ①综述、研究进展类文献；②个案病例报道；③细胞、动物实验类文献；④膏方、外用剂型、胶囊剂、注射剂等研究类文献；⑤文献中处方保密或只给部分药物；⑥少数民族医药相关文献，如蒙、藏医药。依据上述标准，共筛选出符合条件的文献33篇，38首处方纳入分析系统。

1.2.4处方药名规范 为避免录入药物因炮制、别名、处方名不同造成系统对药物分析的不正确，参照《中华人民共和国药典》2015年版一部，将文献中的药名作统一规范。如“生黄芪”“炙黄芪”“黄芪”统一为“黄芪”；“炒白芍”“白芍药”“白芍”统一为“白芍”等。

1.3数据分析

1.3.1分析软件 采用中国中医科学院中药研究所与中国科学院自动化研究所联合开发的TCMISS V2.5软件进行数据整理与分析，本软件由中国中医科学院中药研究所杨洪军教授惠赠。

1.3.2处方录入与核对 将检索到33篇文献中38首方剂逐一录入到TCMISS软件，完成录入后再由双人进行数据源审核，以确保数据统计分析结果的可靠性、准确性，减少人为因素导致的结果偏差。

1.3.3分析方法 进入TCMISS的“统计报表系统”模块，在“方剂统计”中进行药物的四气、五味、归经等基本信息统计分析。进入“数据分析系统”模块中的“方剂分析”子项，采用查询功能提取录入的38首方剂，根据系统相应功能，合理调节相关参数，进行“药物频次”“组方规律”“新方发现”等数据分析，并实现网络可视化展示[7]。

2 结果

2.1四气、五味和归经频次 在“方剂统计”子项中统计出所有处方中药物的四气、五味及归经，结果见表1，可知四气中温性出现频率最高，五味中甘味比例最大，药物归经主要涉及脾、肺、胃、肝、肾、心等经，其中尤以脾经最多。

表1 中药治疗CRF处方中药物四气、五味、归经频次

2.2用药频次 对录入的38首处方中101味药物进行“频次统计”，并将药物按使用频次从高到低进行排序，使用频次≥6的药物有19味，使用频次前8位分别是白术、茯苓、炙甘草、黄芪、当归、陈皮、党参、地黄，见表2。

2.3基于关联规则的组方规律分析 在软件的“组方规律”分析中，将“支持度个数”设为8，“置信度”设为0.85，按照药物组合出现频度从大到小的顺序进行排序，共有药物组合45个，包含10味药物，见表3。处方“规则分析”即是对所得药对的用药规律进行分析，“关联规则”的含义为：当出现“->”左侧的药物时，出现右侧药物的概率，结果见表4，关联规则网络图示见图1。

表2 中药治疗CRF处方中使用频次≥6的药物

表3 基于关联规则的中药治疗CRF常用药物模式

2.4基于无监督熵层次聚类的新处方分析 根据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取出数据的预读，设置相关度为9，惩罚度为4，进行聚类分析，通过无监督的熵层次聚类算法提取相关组合，演化得到潜在的3或4味药物新组合16个，见表5。进而演化出5个中药治CRF的核心组合新处方，分别为①枳壳，当归，地黄，薏苡仁；②黄芪，砂仁，女贞子，阿胶；③白芍，地黄，麦冬，薏苡仁；④茯苓，白术，薏苡仁，三七；⑤人参，太子参，生姜，半夏，党参。新处方网络图见图2。

表4 中药治疗CRF常用药物规则分析

图1中药治疗CRF药物关联规则分析结果网络图示

Fig.1NetworkdiagramofassociationrulesanalysisonherbsforCRFtreatment

3 讨论

CRF是以主观性疲劳、休息亦不能缓解为主要表现的一组综合征，贯穿肿瘤的治疗及康复全程，属于中医虚劳范畴。虚劳又称虚损，是以脏腑功能衰退、气血阴阳不足、久虚不复为主要病机的多种慢性虚弱证候的总称。虚劳病变涉及五脏，以脾肾为主。

本研究收集近20年来中医药治疗CRF的方剂，并录入到TCMISS软件，通过组方用药规律进一步证实CRF当从脾肾论治。根据药物的四气、五味、归经分布可以看出，治疗CRF的中药药性多偏温平，药味多甘苦辛，归脾肺胃肝肾经为主，体现出CRF的“劳者温之”“损者温之”“甘温补虚”，注重培补脾肾，同时兼顾五脏的治疗原则。进一步总结出本病前10位常用中药为白术、茯苓、炙甘草、黄芪、当归、陈皮、党参、地黄、白芍、半夏等，其主要功用为补脾胃、养血益气建中；补肝肾，生精填髓固下。而前10位中药中有8味中药皆为健脾胃、助中焦之用，表明现代中医治疗CRF于脾肾之中更加重视中焦脾胃功能，中气充足，灌溉四旁，生生不息，虚劳自除。

表5 基于复杂系统熵聚类的中药治疗CRF处方核心组合

图2 中药治疗CRF新方网络图示

通过关联规则对所有处方进行挖掘分析，可以看出治疗CRF的常见用药模式以健脾补气、益气生血、健脾补肾等联合为主，药物之间存在较强的关联性。这些药物及组合均为临床治疗CRF经验方中的主要药物及组合，许多和经典方剂相似，甚至一致，如“白术，茯苓，黄芪”“当归，黄芪”“白芍，地黄”等类似四君子汤、当归补血汤、六味地黄丸等的配伍，更加充分验证CRF的发病机制以及治疗原则。

通过软件集成的无监督的熵层次聚类算法，可以聚类获得治疗CRF的新方5首，发现其组成并非全以健脾补肾为主，而呈现出药物组合配伍的多样性。方1：枳壳、当归、地黄、薏苡仁，是一首脾肾双补、气血双调的方子，地黄补肾益精，薏苡仁健脾益气，当归养血活血，枳壳行气畅中，全方合用，脾肾气血兼调，补而不滞，可以作为治疗CRF的基本方剂进行加味应用。方2：黄芪、砂仁、女贞子、阿胶，此方与方1具有异曲同工之妙，方中黄芪补气健脾，女贞子滋补肝肾，阿胶补血养阴，砂仁行气化湿，本方配伍巧妙，黄芪、女贞子合用，补脾益肾、益气生血，为肿瘤临床常用中成药贞芪扶正颗粒的主要组成，阿胶、砂仁相伍，补血而不碍胃，化湿而不伤阴，尤其对于肿瘤晚期患者虚实夹杂比较适合，本方与方1临床可作为平补脾肾基本方随证施用。方3：白芍、地黄、麦冬、薏苡仁，是一首纯补肺脾肝肾之阴的方子，麦冬滋阴润肺，薏苡仁补脾之气阴，白芍滋养肝阴，地黄滋肾阴、填精髓，适用于虚劳，阴亏日久，而无实邪之证，然此方用药太专，临床肿瘤患者纯粹阴亏之证比较少见，往往夹有湿热、痰浊、瘀毒等，所以单独运用此方的机会不是很多，常需配伍选用。方4和方5在组成上均以健脾益气化湿药为主，配伍过于单一、重复，不能较好体现CRF用药特点，临床使用尚须斟酌。这5首新方，尤其是方1，2，3的配伍，将隐藏的用药规律显性化，对于临床治疗CRF具有重要的启发意义。

总之，现代中医治疗CRF基本继承了中医治疗虚劳的精髓，用药注重脾肾先后天之根本，同时又根据肿瘤治疗的独特性，更加强调中轴脾胃的调护，更加强调存胃气、保生气的治疗原则。另外，对于数据挖掘所获得的核心药物以及新方组合也值得我们进一步探索、验证。