治疗糖尿病口服降糖药新进展

方昱 王静至 王开明

摘 要 糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或外周组织对胰岛素不敏感引起以持续的高血糖状态为特征的代谢性疾病。当单纯生活方式干预不能使血糖控制达标时，即需要开始药物治疗。就目前形势而言，除胰岛素外口服降糖药物的发展相当迅速，新药也是层出不穷，我们将结合此类治疗药物的药理作用分类，来了解目前口服降糖药的应用情况并介绍其研究进展。

关键词 糖尿病 口服降糖药物 应用进展

中图分类号：R977.15 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）01-0017-03

New progress in oral hypoglycemic drugs

FANG Yu*， WANG Jingzhi， WANG Kaiming

（Department of Pharmacy， Shanghai Tongji Hospital， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Diabetes mellitus is a metabolic disease characterized by a persistent hyperglycemic state due to inadequate insulin secretion or peripheral insulin sensitivity. When lifestyle intervention alone does not allow glycemic control to be achieved， medications need to be started. As far as the current situation is concerned， oral hypoglycemic drugs except insulin have been rapidly developed and new drugs are emerging one after another. We will combine the classification of pharmacological effects of these therapeutic drugs to understand the current application of oral hypoglycemic drugs and introduce their research progress.

KEy WORDS diabetes； oral hypoglycemic drugs； application progress

糖尿病是目前威胁人类健康的主要疾病之一。2016年4月6日，世卫组织（WHO）首次发布了全球糖尿病报告，结果令人震惊。報告显示：全世界有超过4亿人患有糖尿病，占全球总人口的8.5%；成年患者近40年内增加了3倍，其中多数在发展中国家[1]。我国学者报道的流行病学数据显示我国糖尿病患病率约为9.7%[2]。糖尿病是治疗费用非常昂贵的疾病之一，一旦发现患病，必须终身服用药物，因为目前无法根治该疾病。糖尿病可分为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，1型）和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，2型）。在数量急剧增加的糖尿病患者中，2型糖尿病至少占患者的90%以上，他们以口服降糖药物治疗为主。本文将简单综述一下目前口服降糖药物应用方面的新进展。

1 降糖药类别

1.1 磺酰脲类

磺酰脲类药物是应用最早、品种最多、临床应用也最广泛的口服降糖药，近年研制的格列美脲则以其用药剂量小、具有一定的改善胰岛素抵抗作用、减少胰岛素用量而被称为第三代磺酰脲类药物。目前常见的种类有格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮、格列美脲等。

磺酰脲类的作用机制是刺激胰岛β细胞释放胰岛素，当这类药物和胰岛β细胞上的磺酰脲受体结合后，可以阻滞和受体相偶联的ATP敏感钾通道从而阻止钾外流，导致细胞膜去极化，增强了电压依赖性钙通道的开放，促进了胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加之后，进而可触发胰岛素的释放[3]。除此之外，磺脲类药物近年来被证实可以在胰腺外起效，促进人体对葡萄糖的利用。格列美脲可以插入脂肪细胞和肌肉细胞细胞膜上的特定脂筏区域，引起细胞内蛋白磷酸化酶的活化，进而激活糖原合成酶，促进周围组织利用葡萄糖[4]。

相对而言，磺脲类药物易引发低血糖，并可增加体质量，而且这些症状往往与药物本身的特性相关，研究显示格列本脲导致的低血糖风险较高[5]，而格列吡嗪引起的体质量增加较多[6]。而相对于糖尿病患者来说，体重增加和低血糖是禁忌，所以在使用此类药物时，需密切注意血糖和体重；并且，长时间使用此类药物或许会出现继发性失效。由于磺脲类药物主要通过刺激β细胞释放胰岛素起效，而长期的刺激可能会使β细胞功能继发性衰竭[7]，致使该类药物刺激无效。因为磺酰脲类降糖药物降糖机制主要是刺激胰岛素分泌，所以对有一定胰岛功能者疗效较好。

1.2 双胍类

双胍类降糖药治疗2型糖尿病已经有50多年，目前常见的代表药有二甲双胍和苯乙双胍，临床上常用的是二甲双胍。虽然有许多新型降糖药的产生，但是二甲双胍依旧是治疗糖尿病的一线治疗药物。双胍类的作用机制是促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素释放等。

临床上首选双胍类降糖药是因为，该类药物不像磺酰脲类药物一样需要刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，并且可以降低糖合血红蛋白，但却充分利用了内源性胰岛素，所以针对依赖胰岛素的患者也是可以和胰岛素合用的。二甲双胍可降低糖化血红蛋白（HbA1c），英国所做的一项前瞻性研究证实：二甲双胍具有降低HbA1c的能力，与磺脲类药和胰岛素相同但不增加体重[8]。有研究表明二甲双胍可以降低糖尿病前期人群发展为2型糖尿病的风险[9]。

1.3 胰岛素增敏剂

此为一类具有2，4-二酮噻唑烷结构的化合物，包括吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮等，是一类新型的胰岛素增敏剂，能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。可以单用，也可用磺脲类，双胍类或胰岛素联用。有肝脏病或心功能不全者者不宜应用。目前临床上使用较多的药物为吡格列酮。

1.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。主要特点包括平稳降糖、安全性高，以及可降低心血管并发症的发生率，是少数可干预糖耐量受损的口服降糖药之一。常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要是阿卡波糖、伏格列波糖。

瑞格列奈1998年作为“第一个餐时血糖调节剂”上市。它是一种促胰岛素分泌剂，最大的优点就是能够促进患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复。其作用机制是通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾离子通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的钙离子通道，使细胞外钙离子进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。该类药物要比磺酰脲类起效快，但作用时间短，因此可以模仿胰岛素的生理性分泌，进而有效地控制餐后高血糖。据临床试验，该药物单药的降糖效果不如磺酰脲类药物，所以该类药物经常和其他降糖药一起使用。代表药物瑞格列奈餐前即刻口服，每次主餐时服，不进餐不服。另外，还有那格列奈作用与瑞格列奈相似。

1.5 DPP-4抑制剂

口服降糖药物发展到今天，新药也是层出不穷，DPP-4抑制剂就是比较具有代表性的一类药物。DPP-4抑制剂即二肽基肽酶-4抑制剂，是一类治疗2型糖尿病的药物，代表药物有西格列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）等。

在对2型糖尿病临床治疗研究过程中，发现胰高糖素样肽1可以保护患者的心血管功能，也可以降低心血管疾病的风险，并且提高患者的生存质量。将DPP-4抑制剂应用于2型糖尿病的临床治疗不但能起到降糖的作用，而且可有效改善患者心血管功能，具有抗炎，降压的作用[10]。虽然DPP-4抑制剂是以控制患者血糖水平指标为目的，但也会使患者出现低血糖的风险[11-12]。

2 联合用药

2型糖尿病的治疗方案在全世界的范围之内基本是统一的，每隔几年就会有新版本的诊疗指南出现。联合用药就是在过去指南版本提倡的单药阶梯式治疗基础上发展而来，它是对糖尿病不断深入认识的结果[13-15]。联合用药的好处可以用两句话概括：协同加强效果，互补完善机制。临床上经常联合两种药物来治疗，也会使用三种药物联合，但后者很少用。

二甲双胍除与常用的胰岛素联用外，其他常见组合如下。

1）二甲双胍与磺酰脲类组合 这两种药物的联合协同加强了降低血糖的强度，十分常见并且很经济实惠。如：二甲双胍和格列本脲、二甲双胍和格列齐特、二甲双胍和格列吡嗪等。单单服用二甲双胍一般是不会产生低血糖的，但是磺酰脲类经常会产生低血糖，所以这两种药物联用后，虽然降低血糖得到了加强，与此同时，低血糖的发生率可能会变高。近年研制的第三代磺酰脲类药物格列美脲很少会发生低血糖的现象，所以这两种药物的联合值得提倡。除此之外，二甲双胍还有有减少体重的作用，磺酰脲类可以增加体重，这两种联用可以平衡一下体重。

2）二甲双胍与胰岛素增敏剂组合 比如与罗格列酮或吡格列酮。二甲双胍可以提高胰岛素敏感性，而且具有改善胰岛素抵抗的作用，这两类药物的联用主要针对肥胖的以胰岛素抵抗为病因的患者。所以，临床上研究出二甲双胍与吡格列酮的复方制剂，目的是为了加强改善胰岛素敏感性，便利患者。

3）二甲双胍与阿卡波糖联合 这两种药物联用有一个明显的优点是抑制食欲，可以很全面的控制体重及血糖。不过也有缺点，临床上反映胃肠道反应比单药使用要明显，导致有些患者不耐受从而停药。

4）二甲双胍与DPP-4抑制剂组合 DPP-4抑制剂可以使DPP-4失活，减少对胰高血糖素样肽（GLP）的降解，从而发挥积极的降糖作用[16-17]。西格列汀能够单独应用于2型糖尿病的治疗，还可与基础胰岛素或其他降糖药联合应用，口服生物利用度较好，并且日常进食对药物吸收并无明显影响[18-19]。此外在药效学方面，因其具有较长的半衰期，可抑制DPP-4酶的活性，2型糖尿患者只需每天给药1次[20]。经过多项多中心临床研究结果的验证，DPP-4抑制剂的药物不良反应较小，患者应用时不发生明显的胃肠道反应和机体其他系统的不良反应[21]。在各项试验阶段，退出试验的病例数很少，用药顺应性较好[22]。因为西格列汀80%原型经肾脏排泄，因此在中重度肾功能不全患者中，推荐适当调整西格列汀剂量[23]。维格列汀与西格列汀禁用于严重肝功能不全患者，在轻、中度肝功能不全患者中使用无需调整剂量[24]。目前临床已开始应用西格列汀与二甲双胍的复方制剂。

3 结语与展望

近年来，糖尿病的药物治疗趋于平缓和规律，这与部分研究结果也相吻合[25]。大部分治疗手段都较成熟，所以临床上因糖尿病急性并发症引起的死亡已不多見，而其慢性并发症则成为对糖尿病患者健康和生命构成严重威胁的主要祸首。在众多慢性并发症中，心血管疾病是糖尿病患者的主要死因，大庆随访23年的研究发现，心血管死亡约占所有原因导致死亡的50%[26]。2017年9月，新型口服降糖药钠-葡萄糖共转运体2（SGLT-2）抑制剂恩格列净（empagliflozin）已获得国家食品药品监督管理局的批准在中国大陆上市，成为目前唯一被严格循证医学证据证实能显着降低患者心血管风险的口服降糖药。其大规模心血管安全性循证医学研究结果表明，与安慰剂组相比，伴心血管疾病的2型糖尿病患者应用恩格列净治疗可显着降低主要复合心血管终点事件的发生率14%，降低心血管死亡率38%[8]。综上所述，随着我国医疗事业的壮大，各种新型药物的产生为糖尿病的治疗开辟了新的途径，改善了各种旧药存在的一些隐患。在如今，糖尿病患者每天都在增长，相信在不久的将来，更多新型的糖尿病治疗药物会不断产生，使糖尿病的治疗更加合理，更加安全。

参考文献

[1] World Health Organization. Global report on diabetes[EB/ OL]. [2018-06-02]. http： //www.who.int/diabetes/globalreport/en/.

[2] Yang WY， Lu JM， Weng JP， et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med， 2010， 362（25）： 1090-1101.

[3] 杨宝峰. 药理学（第8版）[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2013： 349-355.

[4] Jendle J， Fang X， Cao Y， et al. Effects on repetitive 24-hour ambulatory blood pressure in subjects with type II diabetes randomized to liraglutide or glimepiride treatment both in combination with metformin： a randomized open parallelgroup study[J]. J Am Soc Hypertens， 2018， 12（5）： 346-355.

[5] Ahrén B， Foley JE， Dejager S， et al. Higher risk of hypoglycemia with glimepiride versus vildagliptin in patients with type 2 diabetes is not driven by high doses of glimepiride： divergent patient susceptibilities[J]. Diabetes Ther， 2014， 5（2）： 459-469.

[6] Li Q， Wen H， Jia D， et al. Preparation and investigation of controlled-release glipizide novel oral device with threedimensional printing[J]. Int J Pharm， 2017， 525（1）： 5-11.

[7] Gordon J， McEwan P， Hurst M， et al. The cost-effectiveness of alogliptin versus sulfonylurea as add-on therapy to metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Ther， 2016， 7（4）： 825-845.

[8] Monti CI. Glycemic Control in patients with T2DM treated with sulfonylureas alone or in combination with metformin， Argentina[J]. Value Heal， 2017， 20（9）： 917-919.

[9] Diabetes Prevention Program Research Group （DPP Group）. Long-term safety， tolerability， and weight loss associated with metformin in the diabetes prevention program outcomes study[J]. Diabetes Care， 2012， 35（4）： 731-737.

[10] 张莉莉， 王彩玲， 张茹茹. DPP-4抑制剂对2型糖尿病心血管并发症危险因素的干预作用及机制[J]. 山东医药， 2015， 55（27）： 101-103.

[11] 范慧洁. 基础胰岛素与二肽基肽酶-4 抑制剂联合治疗2型糖尿病的临床观察[J]. 中国医院用药评价与分析， 2015， 15（7）： 913-914.

[12] 杜妹姗， 周婷婷， 郭常辉. 二肽基肽酶-4抑制剂利格列汀治疗对2型糖尿病患者血清色素上皮细胞衍生因子水平的影响[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2015， 31（8）： 696-699.

[13] 李新. 口服降糖药的临床应用研究进展[J]. 天津药学， 2015， 27（1）： 58-60.

[14] 汪年松， 何俐， 程东生. 糖尿病肾病患者口服降糖药应用进展[J]. 中华肾病研究电子杂志， 2016， 5（4）： 155-158.

[15] 陳伟荣， 曾黄辉. 口服降糖药的应用新进展[J]. 中国卫生产业， 2012， 9（22）： 73， 75.

[16] Lee SH， Gantz I， Round E， et al. A randomized， placebocontrolled clinical trial evaluating the safety and efficacy of the once-weekly DPP-4 inhibitor omarigliptin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by glimepiride and metformin[J/OL]. BMC Endocr Disord， 2017， 17（1）： 70. doi： 10.1186/s12902-017-0219-x.

[17] Gantz I， Chen M， Suryawanshi S， et al. A randomized， placebo-controlled study of the cardiovascular safety of the once-weekly DPP-4 inhibitor omarigliptin in patients with type 2 diabetes mellitus[J/OL]. Cardiovasc Diabetol， 2017， 16（1）： 112. doi： 10.1186/s12933-017-0593-8.

[18] 孔亞坤， 耿秀琴， 周艳红， 等. 甘精胰岛素与西格列汀联用治疗口服降糖药控制不佳的老年2型糖尿病的有效性和安全性[J]. 中国药师， 2016， 19（4）： 695-697.

[19] 杨璐吗， 孙路路， 王淑梅. 阿卡波糖对比二甲双胍治疗2型糖尿病疗效与安全性的系统评价及药物经济学分析[J].中国药房， 2015， 26（24）： 3371-3374.

[20] 张伟， 阳石坤， 李爱梅， 等. DPP-4抑制剂治疗合并中重度肾功能不全2型糖尿病的有效性及安全性Meta分析[J].国际泌尿系统杂志， 2016， 36（5）： 735-743.

[21] 王思瑶， 李军， 曹国磊， 等. 二甲双胍单用或联合沙格列汀对初发老年2型糖尿病患者胰岛B细胞功能的影响及疗效分析[J]. 实用老年医学， 2015， 29（3）： 232-234.

[22] 钟淑云. 西格列汀与吡格列酮分别联用二甲双胍治疗2型糖尿病的成本-效果分析[J]. 中国药物经济学， 2013， 8（4）： 19-20.

[23] 应俊， 张晓辉， 陈江华， 等. 西格列汀对糖尿病合并肾损伤患者肾功能及g-谷氨酰转移酶的影响[J]. 中国新药与临床杂志， 2016， 35（4）： 273-276.

[24] 李旭琴. 本社区卫生服务中心2011-2013年口服降糖药的应用分析[J]. 上海医药， 2014， 35（13）： 34-37.

[25] 谷伟军. 不同DPP-4抑制剂在特殊人群中的用药差异[J].药品评价， 2015， 12（23）： 20-23.

[26] Li G， Zhang P， Wang J， et al. Cardiovascular mortality， all-cause mortality， and diabetes incidence after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance in the Da Qing Diabetes Prevention Study： a 23-year follow-up study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol， 2014， 2（6）： 474-480.