生物可降解镁合金冠状动脉支架的发展现况

陈佳慧 王齐兵

摘 要 近十余年来，作为新一代的药物洗脱冠状动脉支架，药物洗脱生物可降解冠状动脉支架（以下简称为“可降解支架”）得到人们的广泛关注，并已取得重大研究进展。目前，可降解支架可分为可降解聚乳酸支架和可降解金属支架，其中镁合金支架因其材料学特性而具有很好的应用前景。本文概要介绍可降解镁合金支架的发展历程、临床研究及其存在的问题和面临的挑战。

关键词 生物可降解冠状动脉支架 镁合金冠状动脉支架 冠心病

中图分类号：R608； R541.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）01-0012-05

Current status of biodegradable magnesium alloy coronary scaffolds

CHEN Jiahui1， 2*， WANG Qibing1， 2（1. Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases， Shanghai 200032， China； 2. Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT As a new generation of drug-eluting coronary artery stents， drug-eluting biodegradable coronary artery scaffolds （hereinafter referred to as “biodegradable scaffolds”） have attracted wide attention in the past decade and great progress has been made in their research. Presently， biodegradable scaffolds can be divided into biodegradable polylactic acid scaffolds and biodegradable metal scaffolds. Biodegradable magnesium alloy scaffolds have a good application prospect because of their material properties. In this paper， the development， clinical research， problems and challenges of biodegradable magnesium alloy scaffolds are reviewed.

KEy WORDS biodegradable coronary scaffold； magnesium alloy coronary scaffold； coronary artery disease

1977年，Gruntzig完成了世界上首例经皮腔内冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty， PTCA）[1]，冠心病治疗开始进入介入治疗的新时代。然而，PTCA后存在急性弹性回缩（acute recoil）、急性血管闭塞等问题，冠状动脉支架应运而生。植入裸金属支架（bare metal stent）可在球囊扩张后早期为血管提供支撑，并减少晚期的负性重构，但仍有20% ～ 30%的患者在术后1年内出现支架内再狭窄（in-stent restenosis， ISR）[2]。为降低ISR的发生率，研究者们经在裸金属支架表面涂布抗内膜增殖的药物研发出药物洗脱支架（drug-eluting stent， DES），后者可通过抑制血管平滑肌增殖而降低ISR及靶病变血管血运重建（target lesion revascularization， TLR）的发生率。遗憾的是，临床研究表明，植入第一代DES后的支架内血栓形成（in-stent thrombosis， IST）发生率明显高于裸金属支架[3-4]。第二代DES使用了生物相容性更高的生物可降解涂层，使得药物释放更趋可控，支架安全性提高。但随着药物释放及涂层降解，永久存在的金属支架梁会导致持续的炎症反应和内皮功能障碍，影响血管舒缩功能的恢复[5]。

生物可降解支架（bioresorbable scaffold， BRS）可在植入支架后早期为血管壁提供足够的支撑，同时逐渐释放抗内膜增殖药物，减少炎症反应并抑制血管平滑肌增殖，且会在完成血管修复后完全降解，使血管舒缩功能得到恢复，不妨碍血管重构及血运重建，因此具有广阔的临床应用前景。BRS根据支架梁材料可分为可降解聚乳酸（包括聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚ε-己内酯和聚羟基乙酸及它们的共聚物等）支架和可降解金属（镁合金、铁合金和锌合金等）支架。

聚合物的力学性能低于金属材料。为了提高聚乳酸支架的机械支撑力，通常需要增加支架梁的厚度，但此会影响植入效果[6]。近十余年来，作为新一代的生物材料，镁合金成为国内外研究的热点[7]。与其他医用金属材料相比，镁合金具有以下优点：①生物安全性高。镁离子是细胞内阳离子，在机体新陈代谢中发挥着重要作用。②生物可降解性。镁合金在体液中容易降解。③无磁性，不会干扰CT和MRI检查。④力学性能优良。镁合金的弹性模量、拉伸强度和可塑性等力学性能均优于聚合物材料[8]。⑤资源丰富，价格低廉。本文概要介绍目前可降解镁合金支架的研究数据及其存在的问题和面临的挑战[9]。

1 可降解镁合金支架的动物实验研究

2003年，Heublein等[10]首先提出可应用镁合金支架。他们将20枚AZ21镁合金（含镁、铝和1%的稀土元素如铈、镨、钕等）支架植入到11头猪的冠状动脉内，由此首次证实了镁合金支架可用作可降解支架的可行性。该研究发现，AZ21鎂合金支架植入到动物血管内后早期会被内膜完全覆盖，血栓和炎症反应的发生率均较低，未出现支架断裂等情况。10 ～ 35 d后发现，由于支架植入时损伤了血管，导致发生明显的内膜增生，动物血管管腔直径降低了约40%，但在35 ～ 56 d后，血管完成正性重构，管腔直径增大约25%。AZ21镁合金支架的主要问题是降解速度快，其完整性在植入动物体内35 ～ 56 d后即消失，完全降解的时间约为98 d。

Biotronik公司改良了镁合金支架材料，基于WE43镁合金（含镁、锆、钇和稀土元素）研发出新一代可降解裸镁合金支架AMS。一项研究将12枚AMS和6枚普通金属支架分别植入到猪冠状动脉内。第4、第8周时的冠状动脉造影检查显示，植入AMS猪的管腔的最小管径明显大于植入普通金属支架猪。第8周时的组织学分析也发现，植入AMS猪的血管内膜增生程度明显低于植入普通金属支架猪。随访8周，植入AMS猪组未出现IST、ISR和支架塌陷等严重并发症[11]。该研究表明，AMS的力学性能与不锈钢支架相似，具有较低的弹性回缩率（<8%）、较高的坍塌压力（0.08 MPa）和较低的扩张后缩短率。

2004年，Di Mario等[12]将WE43镁合金支架Lekton Magic植入到33头猪的冠状动脉内。第4周时的冠状动脉造影检查显示，镁合金支架组猪的最小管腔直径明显大于对照（植入不锈钢支架Lekton Motion）组猪（分别为1.49和1.34 mm）。第12周时的冠状动脉造影检查还发现，镁合金支架组猪的最小管腔直径由1.49 mm增大到1.68 mm（P<0.001），而对照组猪无此明显变化（1.33 mm），表明镁合金支架可在抑制平滑肌细胞增殖的同时加速血管内皮化。2006年，Waksman等[13]将镁合金支架Lekton Magic和不锈钢支架Lekton Motion分别植入到猪冠状动脉内，并随访3个月。结果发现，镁合金支架在植入猪体内28 d后开始降解，未出现IST、严重炎症反应等并发症。28 d和3个月时，植入镁合金支架猪血管的新生内膜面积[分别为（2.44±0.88）和（1.16±0.19）mm2]明显少于植入不锈钢支架猪[分别为（5.03±1.5）和（1.72±0.68）mm2， P分別<0.001和<0.02]。与不锈钢支架相比，镁合金支架可有效减少血管内膜增生，但降解时间与有效治疗时间未趋一致。

Biotronic公司在AMS的基础上又研发出镁合金支架DREAMS 1G，后者由镁合金支架梁、可降解聚乳酸涂层（厚度为1 μm）和抗内膜增殖药物紫杉醇（0.07 μg/mm2）组成，研究显示其安全、有效，但临床效果较差。后经优化，Biotronic公司推出了DREAMS 2G。DREAMS 2G的涂层为聚左旋乳酸，抗内膜增殖药物也由紫杉醇改为雷帕霉素（1.4 μg/mm2），且支架两端有不透X线的标志物（钽）。早期研究显示，植入猪冠状动脉内6个月后，相对于植入DREAMS 1G，植入DREAMS 2G后的内皮化过程和抗炎症反应的表现更好[14]。

上海交通大学研发的JDBM（Mg-Nd-Zn-Zr合金）支架表面为聚乳酸涂层，并含雷帕霉素[15]。冠状动脉造影检查证实，JDBM支架植入猪冠状动脉内后早期的生物相容性和有效性良好；血管内超声、光学相干断层成像和离体微型CT的检查结果均表明，JDBM支架的降解率明显降低，而此归因于其聚乳酸涂层[16]。

2 可降解镁合金支架的临床研究

在动物体内证实镁合金支架的安全性和有效性后，研究者们开展了大量的临床研究，以确认其在人体内的效果[17]。

2007和2009年，Erbel等[11]和Ghimire等[18]分别公布了“PROGRESS-AMS”研究结果。该研究共在欧洲8个临床中心合计入组了63例简单血管病变患者，是第一项将可降解金属支架植入人冠状动脉内的临床研究。该研究发现，AMS在植入人体内2个月后完全降解，导致植入后早期管腔径向支撑力丢失，术后4个月时的晚期管腔损失（late lumen loss， LLL）较大[（1.88±0.49）mm]。

2010年，Biotronic公司开展了一项代号为“BIOSOLVE-Ⅰ”的前瞻性、多中心、非随机临床试验，以评估DREAMS 1G在人体内的安全性和有效性。研究者们将47枚DREAMS 1G植入到46例冠心病患者的冠状动脉内并进行随访。DREAMS 1G有较AMS更好的安全性和有效性。DREAMS 1G的管腔径向支撑时间为3 ～ 6个月，完全降解时间约为9 ～ 12个月，植入后1年的TLR率与DES相似，远低于AMS，且未出现IST、心源性死亡等严重心血管不良事件，但支架内LLL仍达0.52 mm，低于AMS，但高于DES[7]。不过，植入后3年时，LLL为（0.32±0.32）mm，较植入后1年时有所改善[19]。随访期中未出现TLR或心源性死亡例。

2013年，Biotronik公司又开展了一项代号为“BIOSOLVE-Ⅱ”的前瞻性、多中心、非随机临床试验，共对123例冠心病患者植入123枚DREAMS 2G，以评估DREAMS 2G在人体内的安全性和有效性。DREAMS 2G的管腔径向支撑时间为3 ～ 6个月，完全降解时间约为9个月。植入后的随访结果显示，DREAMS 2G的安全性良好，患者6个月时 [14]和12个月时[20]的冠状动脉造影检查结果相似，6个月时血管舒缩功能即已恢复正常，LLL和TLR率均低于DREAMS 1G。DREAMS 2G已于2016年6月获得欧盟CE认证，成为进入市场的第一种药物洗脱可降解镁合金支架，商品名为Magmaris[21]。Biotronik公司随后还开展了代号为“BIOSOLVE-Ⅲ”的临床试验。对“BIOSOLVE-Ⅱ”和“BIOSOLVE-Ⅲ”研究数据的合并分析结果证实，Magmaris安全、有效，患者植入后1年时的节段内LLL为（0.25±0.31）mm，支架内LLL为（0.39±0.34）mm[22]。Magmaris的临床有效时间可望达到24个月，且无IST风险[23]。

此外，目前国内外多家公司、研究机构等也在积极研发可降解镁合金支架[24-31]。

3 可降解镁合金支架面临的挑战

可降解镁合金支架可在植入后早期为靶病变血管管腔提供有效的支撑，在血管修复完成后又会完全消失，从而避免支架对血管的禁锢及刺激作用，有利于血管生理功能的恢复，减少晚期血栓形成和再狭窄等不良事件的发生[32]。

但可降解镁合金支架现也存在一些严重问题[33]：①镁合金降解速度过快，导致管腔径向支撑力下降过早，易发生弹性回缩，LLL较DES高[34]。因此，需从材料学入手，对镁合金组分、支架结构、药物涂层和生产工艺等进行改进，使之降解速度可控，满足临床需求[35]。②镁合金降解速度不均，植入后1 ～ 3个月即会发生局部降解，从而导致支架断裂、塌陷[36]，易发生再狭窄，对血管壁造成二次伤害。③镁合金支架降解过程中存在局部炎症反应加重等问题，可能导致再狭窄发生[25]。

未来可改良镁合金组分及生产工艺，改善支架的力学性能，使之能够提供更有效的机械支撑力；提高药物涂层的稳定性，适度延缓镁合金支架的降解速度，为血管管腔提供更有效、时间长度更适宜的支撑力；选用更有效的抗内膜增殖药物，如雷帕霉素、三氧化二砷等，以更有效地抑制内膜增生。

4 结语

自“ABSORB Ⅱ”试验的长期结果[37]公布以来，BRS在冠状动脉疾病介入治疗中的地位迅速下降，但BRS用于冠状动脉疾病介入治疗仍是未来的必然趋势。镁合金具有较为理想的机械和生物学性能，可用作生物可降解血管支架材料。目前，对镁合金支架的研究已取得重大进展，“BIOSOLVE-Ⅱ”和“BIOSOLVE-Ⅲ”研究也已初步证实了药物洗脱可降解镁合金支架的安全性和有效性。然而，迄今有关镁合金支架的临床研究仅限于小规模和简单病变血管，随访时间亦较短，其在人体内的长期安全性和有效性仍待大规模临床随机、对照研究结果的确认。今后还应积极开展有关生物可降解镁合金支架的血管内降解行为及其影响因素与代谢产物对局部血管和人体远期影响的研究，以研发降解速度可控、管腔径向支撑力持久以及远期效果更理想的鎂合金支架。

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