基于全球哮喘防治创议(GINA)探讨针灸治疗哮喘临床评价

贾成祯,刘艳艳,尹磊淼,徐玉东,杨永清,王宇



基于全球哮喘防治创议(GINA)探讨针灸治疗哮喘临床评价

贾成祯1,2,刘艳艳1,2,尹磊淼1,2,徐玉东1,2,杨永清1,2,王宇1,2

(1.上海市针灸经络研究所,上海 200030;2.上海中医药大学,上海 201203)

通过总结全球哮喘防治创议(GINA)疗效评价体系的发展历程,对针灸治疗哮喘临床疗效评价的建立提出建议。针灸疗效存在着明显的即刻、近期与远期疗效特性。针灸哮喘临床评价应该基于哮喘疾病本身的病理表现、临床特征,结合临床表型与分子表型的研究,根据不同评价指标,在多个时间节点综合动态评价其即刻、近期与远期疗效。广义的针灸评估除以上内容外还应该包括针灸的安全性、依从性等。

针灸疗法;哮喘;全球哮喘防治创议;综述

哮喘是一种异质性疾病[1],全球共有3.58亿人患病,且近年患病率上升12.6%,2015年约有40万人死于哮喘[2]。各国哮喘患病率从1%～18%不等,我国为0.5%～5%[3]。哮喘已成为严重的公共卫生问题并引起了世界各国的极大关注。1995年美国国立心肺血液研究所(NHLBI)与世界卫生组织(WHO)合作推行全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma, GINA),经1998年修订,并自2002年每年更新至今,虽然GINA已经成为全球哮喘诊治的最主要标准,但各国依然制定符合本国的哮喘防治策略[4]。自GINA推广以来,全球哮喘防治取得显著成就,但依然存在挑战。近年我国儿童总患病率较10年前上升43.4%[5];而症状控制调查显示亚洲7.6%患者哮喘控制良好,我国仅为2%[6],且5～34岁哮喘死亡率高达36.7人/10万人,居全球第一[7]。因此探索适合我国的哮喘防治方法与临床疗效评价体系成为必然[4,8]。

在我国,针灸用于治疗哮喘已有上千年历史。针灸治疗哮喘的临床疗效在大部分报道中得到了肯定[9],但也有报道认为疗效尚不明确[10]。笔者认为,针灸疗效不仅取决于疗法,还与疗效评价体系有关。针灸的疗效评价不能一概而论,评价模式、评价指标、评测工具、观察时间等的差异,都影响对针灸疗效的判断。本文将结合GINA疗效评价体系的发展历程探讨针灸治疗哮喘临床评价方法的建立。

1 现代医学治疗哮喘评价体系的建立与发展

几十年以来,全球不同国家和地区根据自身情况,建立相应哮喘防治策略及指南[11-12]。1995年NIH与WHO共同制定了“哮喘管理和预防的全球策略”工作会议报告。从80年代到90年代,哮喘指南逐渐转向以循证医学为基础的报告模式[13],推动了哮喘预防与治理指南与策略规范化发展。目前全球范围内已出版了多个版本的哮喘指南[4],其中GINA已成为众多指南中最具权威且流行最广、影响最深远的指南之一。基于GINA,我国于1997年第二届全国哮喘学术会议制定的国内第一个“支气管哮喘防治指南”[14],并在今后哮喘防治指南的更新均以GINA作为重要参考依据。从90年代至今20余年时间,GINA对哮喘的认识、临床分型、治疗策略、临床用药、评估方法等方面均在不断更新。GINA的发展动态地反映了现代医学对哮喘的认识和评估体系的变化。

1.1 哮喘的定义

哮喘的定义是根据疾病自身临床特点以及同时期疾病的相关研究制定的。GINA关于哮喘的定义在历史上主要经历了两次大的变动。1995版GINA将支气管哮喘定义为是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的慢性呼吸道炎症,以可逆性呼吸道阻塞、呼吸道高反应性、呼吸道炎症为其三大特征,其机制十分复杂。2002版GINA则将哮喘定义为许多细胞发挥了重要的作用,不再单独强调嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞的重要作用[15]。2014版GINA首次提出哮喘是一种异质性疾病[16],并减少了对哮喘机制的表述,强调了哮喘的可变性,提示哮喘发病的复杂性和多样性[17]。

1.2 哮喘的分型

哮喘的异质性是指患者在发病机制、基因、生理学、组织病理学、生物标志物、临床特征及病理反应等多方面具有明显的差异及多样性[1]。1999年Wenzel SE[18]将重症哮喘分为嗜酸粒细胞性哮喘和非嗜酸粒细胞性哮喘,并于2006年首次提出表型(Phenotypes)定义。GINA指出通常有着一定人口、临床特点、病理特征的群体通常被称为“哮喘表型”,它是基因型和环境相互作用产生的生物体的特性[19]。2008年之前GINA重点阐述影响哮喘发展和表达的因素,对哮喘分型没有明确表述。2009年到2012年GINA初步提出了哮喘表型的概念。2014版GINA首次明确阐述了哮喘分型以及分型和治疗、用药之间的关系[17]。目前,哮喘临床表型包括过敏性哮喘、非过敏性哮喘、迟发型哮喘、哮喘合并混合气流限制、肥胖型哮喘5种表型[20]。哮喘表型的研究是GINA对哮喘认识的提升,符合精准医学[21]的发展趋势,是个体化治疗的前提。

1.3 治疗策略及用药

2005年以前,哮喘的治疗策略主要是根据哮喘严重程度分级给予相应的用药。自2006版GINA强调哮喘是一个长期治疗的过程,需要根据哮喘控制状态及治疗反复调整,并形成了五步阶梯式策略[22]。2014版GINA首次引入个体化治疗的概念[16]。

基于对疾病的认识,在以上治疗策略指导下,20世纪80年代之前,普遍认为支气管痉挛是哮喘的主要病机,药物以大剂量短效b2受体激动剂为代表的快速支气管扩张剂为主;80到90年代,逐渐认识到哮喘是一种慢性炎症性和气道高反应性疾病,治疗策略在舒张支气管平滑肌的同时强调抗炎药物的使用;90年代后,哮喘气道重塑机制受到重视,解除支气管平滑肌痉挛、减轻气道炎症和减少气道重构作为主要治疗原则,强调尽早抗炎治疗,对中重度哮喘患者给予长期规律的抗炎以及长效支气管扩张药物联合治疗[23-24]。近年来,随着对哮喘异质性疾病的认识以及精准治疗的兴起,GINA推荐对部分难治性哮喘采用单克隆抗体药物治疗。

1.4 哮喘的评估

2005年之前GINA对哮喘的评估主要是哮喘的严重程度,分为间歇性、轻度持续、中度持续、重度持续4个等级,涵盖了治疗前评估和治疗期间评估。哮喘严重程度分级对于确定疾病的初始治疗以及治疗方案调整具有一定意义,但也存在局限性。由于部分患者病情变化大,哮喘严重程度在临床评价时存在不同级别上的重叠,患者只要具有某个严重程度的特点,就被定为该严重程度[25]。而且根据严重程度的临床指导只强调了升级治疗,没有提到降级[26]。这有可能会造成“过度治疗”。

另外,哮喘的治疗是由哮喘疾病特征和治疗作用共同作用而形成的一个不断变化的动态过程。以严重程度作为哮喘评估的主要依据时,不能很好地指导临床治疗、及时了解疗效。因此2006版GINA不再推荐将严重程度作为指导哮喘治疗的重要基础,而是提出了哮喘控制评估这一理念。新的评估方式是根据哮喘控制程度将哮喘分为3个等级,未控制、部分控制、完全控制,并推荐了哮喘症状评分工具(Asthma Control Test,)[22]。2009版GINA对哮喘的评估加入了未来风险评估,包括急性加重、不稳定的快速肺功能下降、药物的不良反应[27]。2014版GINA哮喘评估增加了治疗问题,包括吸入技术、依从性、不良反应,以及哮喘的合并疾病。这反映了哮喘评估进程中对影响疗效因素的认识逐渐趋于全面。与此同时,肺功能不再是症状控制的评估范畴,并被单独划分出来,但强调肺功能检测在预测未来哮喘急性发作中的作用[16]。这可能是由于肺功能与临床症状之间存在的不一致有关[28],虽然部分患者肺功能下降,但是如果不运动,其症状也可以不表现出来。肺功能的分离使哮喘控制评估发生了改变。相关研究表明新版哮喘评估为控制组的哮喘患者存在更差的肺功能,部分控制组存在更差的哮喘控制得分[29]。新版GINA标准与哮喘急性发作间关系更为密切。

随着对哮喘异质性的认识,GINA在治疗目标中着重强调个体化治疗。但这并没有引发哮喘评估体系相应的改变。目前哮喘评估仍然是基于群体治疗的粗略式的评估,即当前症状评估加未来风险评估、肺功能等。这些指标是疾病所表现出的共性,那些反映疾病内在机制的、体现哮喘异质性的指标并没有被纳入进哮喘评价体系。因此目前哮喘评价体系滞后于GINA所定义的个体化治疗的目标。随着哮喘分型的不断明确,GINA指南未来必然将能够反映疾病本质的基因或理化指标引入哮喘的评估指标体系,为精准诊断、分型、治愈提供可能,从发病机制、定义、治疗目标、治疗策略、用药等多个方面朝着更加精细化亚型、个体化治疗方向发展。

2 针灸治疗哮喘疗效评估思考

就针灸治疗哮喘而言,影响哮喘临床疗效评价结果的因素有很多,评价的指标不同、时间节点不同、试验人群不同等,这些都会影响哮喘临床疗效评价结果。即便是相同的疾病、治疗穴位和手法,但因疗效评价模式不同,疗效评价结果往往也不一致。因此评价针灸临床疗效需要综合考虑以上各因素的影响。

2.1 以症状控制为主的多重评估指标体系

GINA哮喘评价体系是根据疾病临床特征、病理表现以及药物作用建立的。喘息、气急、胸闷、咳嗽是哮喘疾病的最显著特征,也是患者最关心的问题。因此无论是药物还是针灸,评估哮喘必须围绕该疾病的临床症状进行。在症状的量化描述上,GINA指南中推荐了哮喘控制评分工具,如哮喘控制评分(ACT)、哮喘控制问卷(ACQ)等,可作为针灸抗哮喘疗效评价指标体系参考。此外哮喘病理表现如气道炎症、气流受限也是疾病表现特征,在某种程度上反应了哮喘所处的阶段、疾病活动状态、严重性、控制程度。需要指出,GINA指南在选取评价指标时考虑的是其中那些可以被观察和衡量的并且具有相应的治疗药物改变的指标。当一种药物可以改变某一病理表现时,相应量化指标就可以作为疗效评估内容。例如,长效b2受体激动与糖皮质激素的联合应用使得哮喘症状得到良好控制,并且一定程度上能够降低未来发作的风险,因此GINA将哮喘控制和降低未来风险作为评估内容。再如,疾病的治疗目标理论上应该是治愈,但由于现阶段哮喘治疗药物不能彻底治愈哮喘,GINA只能将哮喘控制水平作为疗效评估的标准。

因此,针灸治疗哮喘在建立自身评价指标体系时既要纳入主要临床症状,又要纳入以针灸可改变的病理指标。然而无论西医还是针灸,对于疾病的认识都是逐渐变化的,这些被纳入的理化指标并不是一成不变的。当药物或针灸对于改善某个疾病病理指标疗效足够明确时,这一病理指标就会被逐渐纳入进哮喘疗效评价体系。因此,探索适合针灸疗法治疗哮喘的疗效指标是必要的。

2.2 针灸治疗哮喘时效的客观评估

哮喘疗效按照时间因素可分为即刻效应、当前效应和远期效应。GINA指南将哮喘的评估主要分为当前控制以及未来风险评估,其针对哮喘急性发作也有相应的阐述,时间上涵盖了哮喘的即刻、当前阶段以及未来时间。当哮喘急性发作时,指南推荐吸入速效b2受体激动剂的方法可快速针对哮喘的急性发作症状,哮喘症状往往能够快速缓解。这种良好的疗效离不开药物直接作用于支气管平滑肌的相关机制。然而针灸的作用机制不同于药物,针灸是多靶点、多环节,通过特异或非特异机制起效,对机体具有整体调节等作用特点[30-32]。虽然针灸已经被研究证明其相比西药同样具有良好的即刻效应与近远期效应,但针灸治疗哮喘的时效性有待进一步研究,在此基础上结合针灸作用特点从即刻效应、近期效应、远期效应3方面客观看待针灸时效评估。

2.3 针灸治疗哮喘分型与评估

不同分型的疾病所表现出来的临床特点或病理机制也有所不同,对同种药物或疗法的反应也有所不同。例如过敏性哮喘和非过敏性哮喘对ICS疗效的反应是不同的。也正是这种原因,GINA近年开始关注哮喘表型及与之相对应的治疗策略。哮喘未来的研究与治疗趋势也是朝着精准化医疗方向发展。然而针灸作为哮喘防治的重要手段之一,它有其自身与疾病相互作用的特点。针灸有其自身的疗效对应人群,且不同的针灸选穴或许对应着不同的哮喘类型。需要强调的是,这种类型是结合哮喘疾病内外特征以及患病人群对于针灸的治疗反应共同形成。以往针灸治疗哮喘临床试验缺乏对哮喘精细化分型的探索,不能明确针灸疗效。GINA提出哮喘是一种异质性疾病,不同表型或内型的哮喘在治疗上也不尽相同。针灸的作用特点和机体反应情况异于西药,明确适合针灸的表型和内型或许是针灸抗哮喘的重要研究方向。

3 小结

GINA指南的发展是动态过程,是基于对疾病机制的不断认识、药物的研发进展以及药物疗效反馈等方面逐渐形成的体系。哮喘机制的研究水平决定了哮喘分型以及药物的研发使用,药物疗效反馈验证和指导分型,以上因素共同决定了哮喘的普遍治疗和个体化治疗相结合的治疗策略。因此哮喘药物的评价体系是动态的。

针灸有其自身特点,其临床疗效评价体系与药物有异同。针灸既要借鉴以GINA为代表的药物疗效评价体系,也要根据自身疗效特点保持相对独特性。目前哮喘依然是一种不可完全治愈的疾病,疗效评价仍然以哮喘控制为首要评价指标。针灸疗法相应疗效特征人群研究明确,针灸对哮喘的特异性改变指标即可作为评价指标的一部分。而哮喘反复发作的临床特征就要求对哮喘疾病未来风险进行评估,包括急性发作次数、固定气流受限。

针灸疗效存在着明显的即刻、近期与远期疗效特性。针灸哮喘临床评价应该基于哮喘疾病本身的病理表现、临床特征,结合临床表型与分子表型的研究,根据不同评价指标,在多个时间节点综合动态评价其即刻、近期与远期疗效。广义的针灸评估除以上内容外还应该包括针灸的安全性和依从性等。

[1] Borish L, Culp JA. Asthma: a syndrome composed of heterogeneous diseases[J]., 2008,101(1):1-8,quiz 8-11,50.

[2] GBD 2016 Risk Factors Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J]., 2017,390(10100):1345-1422.

[3] 崔家玉,谢晓慧.新指南中支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗比较[J].中国医院药学杂志,2016,36(21):1897-1900.

[4] Asher I, Haahtela T, Selroos O,. Global Asthma Network survey suggests more national asthma strategies could reduce burden of asthma[J].(), 2017,45(2):105-114.

[5] 刘传合,洪建国,尚云晓,等.中国16城市儿童哮喘患病率20年对比研究[J].中国实用儿科杂志,2015,30(8):596-600.

[6] Gold LS, Thompson P, Salvi S,. Level of asthma control and health care utilization in Asia-Pacific countries[J]., 2014,108(2):271-277.

[7] Masoli M, Fabian D, Holt S,. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemin- ation Committee report[J]., 2004,59 (5):469-478.

[8] Chapman KR, Hinds D, Piazza P,. Physician perspectives on the burden and management of asthma in six countries: The Global Asthma Physician Survey (GAPS)[J]., 2017,17(1):153.

[9] Brinkhaus B, Roll S, Jena S,. Acupuncture in patients with allergic asthma: a randomized pragmatic trial[J]., 2017,23 (4):268-277.

[10]Liu CF, Chien LW. Efficacy of acupuncture in children with asthma: a systematic review[J]., 2015,41:48.

[11]Woolcock A, Rubinfeld AR, Seale JP,. Thoracic society of Australia and New Zealand. Asthma management plan, 1989[J]., 1989,151 (11-12):650-653.

[12] Myers TR. Guidelines for asthma management: a review and comparison of 5 current guidelines[J]., 2008,53(6):751-767.

[13] Kroegel C, Wirtz H. History of guidelines for the diagnosis and management of asthma: from opinion to control[J]., 2009,69(9):1189-1204.

[14] 林江涛.学习和推广哮喘防治指南提高我国哮喘的综合防治水平[J].中华内科杂志,2003,42(11): 754.

[15] Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO Workshop Report. Update 2002[EB/OL]. [2003-02- 14]. https://ginasthma.org/gina-reports.

[16]Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO Workshop Report. Update 2014[EB/OL]. [2015- 01-23].https://ginasthma. org/gina-reports.

[17] 尚云晓,冯雍.2014版全球哮喘防治创议(GINA)解读——与儿童哮喘相关内容[J].中国实用儿科杂志,2014,29(9):669-672.

[18] Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes[J]., 2006,368(9537):804-813.

[19] Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches[J]., 2012,18 (5):716-725.

[20] Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO Workshop Report. Update 2018[EB/OL]. [2018-6-30]. https://ginasthma.org/gina-reports.

[21] Moving toward precision medicine[J]., 2011,

378(9804):1678.

[22] Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO Workshop Report. Update 2006[EB/OL]. [2006-9-30]. https://ginasthma.org/gina-reports.

[23] Bousquet J. Global initiative for asthma (GINA) and its objectives[J]., 2000,(Suppl 1):2-5.

[24] 周新.对我国支气管哮喘防治指南的评介[J].中国实用内科杂志,2005,25(8):764-766.

[25] 赵德育.儿童哮喘严重度的临床评估[J].中国实用儿科杂志,2010,25(5):368-370.

[26] 林江涛,钟南山.支气管哮喘严重程度分级对治疗的指导意义及存在的问题[J].中华结核和呼吸杂志,2005,28(3):145-146.

[27] Global Initiative for Asthma. Global strategy for asth- ma management and prevention: NHLBI/WHO Workshop Report. Update 2009[EB/OL]. [2009-10- 17]. https://ginasthma.org/gina-reports.

[28] 沙莉,刘传合.2014年全球哮喘防治创议委员会儿童支气管哮喘最新修订指南解读[J].中国医刊,2015,50(7):16-19.

[29] 马利,王霁,康德英,等.肺功能监测是否在哮喘当前控制评估中起重要作用?[J].中国呼吸与危重监护杂志,2017,16(4):354-366.

[30] 孙蕊,艾炳蔚.针灸治疗高脂血症并动脉粥样硬化相关机制探讨[J].辽宁中医药大学学报,2016,18(3): 126-128.

[31] 周惠芬,王玲玲,衣运玲,等.针灸治疗功能性胃肠病的优势[J].针灸临床杂志,2010,26(2):1-5.

[32] 彭垠婷,施建蓉,宋海燕,等.电针不同穴位对水杨酸钠耳鸣大鼠听性脑干诱发电位的影响[J].上海针灸杂志,2016,35(3):334-338.

Global Initiative for Asthma (GINA)-based Exploration of Clinical Assessment of Acupuncture for Asthma

-1,2,-1,2,-1,2,-1,2,-1,2,1,2.

1.,200030,; 2.,201203,

Suggestions are made for establishing the assessment of the clinical efficacy of acupuncture for asthma by summarizing the developing process of Global Initiative for Asthma (GINA) as a system to evaluate the therapeutic effect. The efficacy of acupuncture is characterized by apparent immediate, short-term and long-term effects. The clinical assessment of acupuncture for asthma should be based on the pathological manifestations and clinical characteristics of asthma itself, be combined with studies on the clinical phenotype and molecular phenotype and evaluate its immediate, short-term and long-term effects comprehensively and dynamically in multiple time points according to different evaluation indicators. The generalized assessment of acupuncture should also include the safety of and compliance with acupuncture besides the above contents.

Acupuncture therapy; Asthma; Global Initiative for Asthma; Literature review

1005-0957(2019)04-0463-05

R246.1

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2019.04.0463

2018-07-30

国家自然科学基金项目(81173332,81173341,81201753,81473760,81574058);上海市中医药事业发展三年行动计划重大研究项目(ZYSNXD-CC-ZDYJ039,ZY3-CCCX-3-3005);上海市卫生和计划生育委员会项目(ZJ2016029)

贾成祯(1990—),男,2015级硕士生,Email:jczsdp@163.com

王宇(1973—),男,副研究员,硕士生导师,Email:wy.sh.cn@163.com 杨永清(1964—),男,研究员,博士生导师,Email:yyq@shutcm.edu.cn