强骨胶囊辅助诱导膜技术治疗感染性骨髓炎并骨缺损临床观察

李树源，周琦石，周宏亮，杨佳宝，胡柽

(1 广州中医药大学第一临床医学院，广州510405；2 广州中医药大学第一附属医院)

感染性骨髓炎是骨科手术后的严重并发症之一，其病原菌以金黄色葡萄球菌最为常见，其次为表皮葡萄球菌、链球菌等[1]。感染性骨髓炎严重者可引起广泛骨缺损，骨髓炎清创后大段骨缺损一直是临床医师面临的一个难题[2]。1986年，法国学者Masquelet等报道了一种新的骨重建方法，通过两阶段手术重建长骨骨缺损，这种骨重建方法被称为诱导膜技术[3，4]。该手术操作相对简单，术后骨缺损愈合率高。但诱导膜技术二期植骨后也存在骨愈合时间较长、骨延迟愈合或不愈合、植骨吸收等问题[5]。强骨胶囊是一种中药制剂，主要成分为骨碎补总黄酮。现代药理学研究证实，骨碎补总黄酮具有促进骨形成、抑制骨吸收、提高骨强度等作用[6]。此外，骨碎补总黄酮还能促进诱导膜中血管内皮生长因子(VEGF)、骨形态发生蛋白2(BMP-2)表达，加速血管化进程，促进骨缺损重建[7]。但目前强骨胶囊辅助诱导膜技术治疗感染性骨髓炎并骨缺损的报道较少。本研究观察了强骨胶囊辅助诱导膜技术治疗感染性骨髓炎并骨缺损的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年1月～2018年1月广州中医药大学第一附属医院收治的感染性骨髓炎并骨缺损患者45例。感染性骨髓炎并骨缺损诊断依据：①有急性血源性骨髓炎、开放性骨折或创伤史；②病变局部红肿，有压痛或叩击痛；③皮肤上有窦道口并流出稀薄脓液，窦道分泌物可培养出致病菌；④患肢增粗变形，局部肌肉萎缩，局部皮肤色素沉着；⑤X线检查可见，局部骨质增生、硬化，有大小不等的死骨或骨缺损区形成；MRI检查可见，骨与软组织炎症改变征像。纳入标准：①符合感染性骨髓炎诊断，一期清创后，骨缺损长度大于其长骨直径的1.5倍；②采用诱导膜技术治疗；③年龄16～65岁。排除标准：①合并严重内科疾病，如高血压、糖尿病、冠心病等，经治疗病情仍不稳定者；②治疗依从性差或无法配合治疗者；③临床资料或随访资料不完整者。根据患者是否接受强骨胶囊辅助治疗，分为观察组24例、对照组21例。其中，观察组男15例、女9例，年龄(42.9±8.2)岁，发病到手术时间(5.1±2.3)个月，骨缺损部位：股骨5例、胫骨19例，感染原因：开放性骨折细菌直接感染3例、骨折内固定术后继发感染21例，骨缺损长度(9.2±2.7)cm；对照组男13例、女8例，年龄(43.5±8.3)岁，发病到手术时间(5.7±2.8)个月，骨缺损部位：股骨4例、胫骨17例，感染原因：开放性骨折细菌直接感染4例、骨折内固定术后继发感染17例，骨缺损长度(9.9±2.6)cm。两组临床资料具有可比性。本研究经广州中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准，患者或其家属知情同意。

1.2 治疗方法 两组均采用诱导膜技术治疗。术前完善X线、CT、MRI等影像学检查及相应实验室检查，根据创面分泌物细菌培养和药敏试验结果，针对性使用抗生素治疗。病灶区周围软组织条件较差者，先行皮肌瓣移植，其中观察组行皮肌瓣移植6例、对照组行皮肌瓣移植7例。入手术室，常规麻醉，取仰卧位，消毒、铺巾、上止血带，术区贴无菌保护膜。诱导膜技术分两阶段手术。第一阶段手术沿术前设计的手术入路，纵行切开皮肤和皮下组织，逐层分离，清除窦道以及松动的内固定物，用刮勺刮除坏死骨组织，直至骨皮质出现点状出血征。固定骨端，骨缺损部位置入柱状骨水泥占位器，占位器内填充含万古霉素的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(每20 g聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥含万古霉素2～4 g)，待骨水泥干固后，闭合创口。第一阶段手术后6～8周，骨水泥周围会形成诱导膜，然后进行第二阶段手术，沿原切口纵形切开皮肤、皮下组织和诱导膜，取出骨水泥占位器。取自体髂骨松质骨或混合骨(异体骨与自体骨比例不超过1∶3)剪成细小骨粒，植入诱导膜内，无张力缝合、包扎手术切口。第二阶段手术后早期行患肢邻近关节屈伸功能锻炼，植骨1个月患肢开始部分负重，刺激局部骨痂生长。当影像学检查提示缺损骨临床愈合，开始完全负重。两组麻醉和手术均由同一团队完成。

观察组在第一阶段手术完成次日开始，餐后温水送服强骨胶囊，1粒/次、3次/d。3个月为一疗程，连续服用2个疗程。

1.3 观察指标 ①植骨6个月内，每个月进行1次患肢X线检查，植骨6个月后，每3个月进行1次患肢X线检查，记录骨缺损临床愈合时间，计算植骨1年骨缺损临床愈合率。骨缺损临床愈合标准[8]：局部无压痛，无纵轴叩击痛；局部无异常活动；X线检查显示，骨折线模糊，有连续性骨痂通过骨折线；在解除外固定情况下，能连续徒步行走3 min，并不少于30步。②植骨6个月，评估植骨区骨痂Lane-sandhu X线评分[9]和疼痛视觉模拟评分(VAS)[10]。③统计手术期间及植骨6个月内并发症情况，如关节僵硬、肌肉萎缩、感染等。

2 结果

2.1 两组骨缺损临床愈合时间和植骨1年骨缺损临床愈合率比较 观察组与对照组骨缺损临床愈合时间分别为(29.96±5.05)、(34.71±5.47)周，植骨1年骨缺损临床愈合率分别为87.5%(21/24)、85.7%(18/21)。观察组骨缺损临床愈合时间明显短于对照组(P<0.05)，但两组植骨1年骨缺损临床愈合率比较P>0.05。

2.2 两组植骨6个月骨痂Lane-sandhu X线评分、VAS比较 观察组与对照组植骨6个月骨痂Lane-sandhu X线评分分别为(9.25±1.75)、(7.67±1.83)分，VAS分别为(1.90±0.85)、(2.20±1.14)分。观察组植骨6个月骨痂Lane-sandhu X线评分明显高于对照组(P<0.05)，但两组VAS比较P>0.05。

2.3 两组并发症情况比较 所有患者随访11～45(20.4±1.3)个月。观察组第一阶段手术后出现胫骨深部感染3例，其中1例因感染未能控制，行截肢手术，另2例采用Ilizarov骨搬运技术治疗，实现临床骨缺损愈合；遗留膝关节僵硬伴患肢肌肉萎缩2例，经手法松解和后期积极功能锻炼，患肢功能逐渐恢复。对照组第一阶段手术后出现胫骨深部感染3例，其中1例因感染未能控制，行截肢手术，另2例采用Ilizarov骨搬运技术治疗，实现临床骨缺损愈合；第二阶段植骨后出现骨质吸收1例，经再次植骨，实现临床骨缺损愈合。观察组与对照组并发症发生率分别为20.83%(5/24)、19.05%(4/21)，两组比较P>0.05。

3 讨论

感染性骨髓炎是细胞、真菌或寄生虫感染骨髓、骨皮质和骨膜引起的炎症性疾病，多数由血源性引起，也可由外伤或手术感染引起。感染性骨髓炎常伴随骨质的侵蚀性破坏，患者往往遗留不同程度骨缺损[11～13]。目前，修复骨髓炎合并大段骨缺损的方法主要有带血管的腓骨移植、Ilizarov骨搬运技术和诱导膜技术[14]。其中，诱导膜技术操作相对简单，术后骨缺损临床愈合率较高，并且术后并发症较少，近年来被临床医师广为接受[15，16]。但诱导膜技术二期植骨后也存在骨愈合时间较长、骨延迟愈合或不愈合、植骨吸收等问题。因此，加快植骨后成骨细胞的增殖与分化为完善诱导膜技术提供了一种新的思路。

祖国医学认为，肾主骨、肾藏精。《内经》曰：“肾生骨髓……在体为骨。”肾精充足，则骨髓充盈，骨骼得到骨髓滋养，才能强劲坚固。《正骨心法要旨》指出，“筋骨间作痛者，肝肾之气伤也，用六味地黄丸”，明确指出骨伤科疾病要从肝肾论治，并列举了大量补益肝肾、强筋壮骨的方药，如补筋丸、六味地黄丸、复元通气散等。临床研究证实，中医补肾可通过多种途径影响骨代谢，促进钙磷沉积，抑制成骨细胞凋亡，促进骨形成。强骨胶囊是治疗骨折、骨质疏松症等骨伤科疾病的常用中成药，具有补肾壮骨、散瘀止痛等作用。研究表明，强骨胶囊的主要成分为骨碎补总黄酮，其能促进成骨细胞增殖与分化、抑制成骨细胞凋亡等，从而发挥改善骨微结构、增加骨密度、缓解骨痛等作用[17，18]。张军等[19]研究发现，骨碎补总黄酮含药血清具有促进成骨细胞增殖作用，并呈量效、时效关系。蔡群斌等[20]研究发现，骨碎补总黄酮在诱导膜形成期可促进诱导膜内VEGF、转化生长因子β1(TGF-β1)表达，加速诱导膜内血管化进程，使诱导膜内血管数量增加。王雷等[21]研究证实，骨碎补总黄酮可促进大鼠诱导膜中BMP-2、VEGF表达，并呈剂量依赖性。据此推测，强骨胶囊理论上可增强诱导膜矿化成骨效能，加快骨愈合速度。

本研究结果显示，观察组骨缺损临床愈合时间明显短于对照组，植骨6个月骨痂Lane-sandhu X线评分明显高于对照组，说明强骨胶囊辅助诱导膜技术能加快患者骨缺损临床愈合。其原因在于诱导膜技术的核心是骨水泥周围炎症反应所形成的生物膜，膜内含有丰富的微血管系统[22]，这些血管垂直于骨干长轴方向生长，可为植骨生长提供充足的血液供应；此外，诱导膜还能分泌大量的成骨因子，如VEGF、BMP-2、TGF-β1等，这些成骨因子是后期影响植骨愈合的关键因素[23，24]。本研究还发现，观察组与对照组植骨1年骨缺损临床愈合率、植骨6个月VAS以及并发症发生率比较差异均无统计学意义，说明强骨胶囊并不能影响最终的骨缺损临床愈合率和并发症发生率，亦不能缓解术后疼痛程度。

综上所述，强骨胶囊辅助诱导膜技术治疗感染性骨髓炎并骨缺损能够促进植骨生长，加快骨缺损临床愈合，使患肢早期恢复功能，但并不影响最终骨缺损临床愈合效果。