辅料监管的新问题和相关对策

药用辅料具有保障药品发挥药效和赋予药品新功能的重要作用，目前正朝着功能化、专门化和多样化方向发展，但由于利润较低等原因在国内没有受到足够重视，辅料的质量直接影响药品的质量，辅料的监管是药品监管的重要内容，在对辅料的监管走向关联评审模式后，我们面临着不少新的问题和挑战。

一、由改变带来的影响及问题

1.辅料注册模式的改变

原来的辅料监管基本上在药品管理的框架内，采用行政生产许可和注册审批管理。药用辅料生产企业需取得药品生产许可证，药用辅料通过独立申报注册和审评取得批准文号后，制剂企业采购有注册证企业生产的药用辅料。现在采用的关联评审模式，即在药物临床试验申请阶段，境内外上市制剂中未使用过的药用辅料，应进行关联申报或由药品注册申请人按照2016年第155号通告要求一并提交全部研究资料；其他药用辅料，药品注册申请人应至少在药品注册申报资料中提供相关药用辅料的生产企业信息、产品基本信息、质量标准和检验报告书等相关资料。未在药物临床试验申请阶段进行关联申报或一并提交全部研究资料的，相关药用辅料生产企业均应在药品上市申请阶段进行关联申报，或由药品注册申请人按照2016年第155号通告要求一并提交全部研究资料。新制度的实施将过去孤立、分散的药用辅料与其关联的制剂统一在一个平台上管理，提高了对药用辅料的技术要求，将从整体上提升我国药品质量，有助于实现我国政府“最严格的监管”施政理念。

2.市场监管模式的改变

注册模式的改变也带来了监管模式的改变。原来的辅料市场的监管模式是采用对药品生产企业抽样的方式进行管理。辅料的抽样与药品的抽样有所不同，因为有一部分辅料是需要通过注册后才能销售，但还有部分产品不需通过注册，只需要在生产工艺批准后即可使用。因此在抽检辅料时，需厂家提供辅料的注册证或者生产工艺批准文件。但由于现在辅料已不再注册，因此无法提供给抽样人员相关的辅料注册证书。并且不能提供注册标准。抽样人员必须通过关联审评所提供的编号去查询相关的申报时的各种研究资料。这就给抽样工作带来了一定的困难。

3.辅料检测方法的改变

药用辅料标准及技术体系建设是药用辅料监管的重要组成。由于我国部分药用辅料生产企业发展基础较弱，相对缺乏高效液相色谱、气相色谱、原子吸收等新仪器设备，也无法有效利用这些设备建立新方法检测药用辅料的含量等质量关键性项目，药用辅料的质量控制水平有待进一步提升，在过去的标准中对一部分药用辅料的含量项目没有做出规定。为加强辅料监管，国家已经开始将药用辅料的检测标准专门在《中国药典》第四部中予以收录。新版《中国药典》紧跟国际先进水平，在含量测定项目的设置、新仪器新方法的应用等方面都迈出了较大步伐。但是因为辅料数目较多且品种繁杂，有相当数量的药用辅料并未收录在《中国药典》中，而且因为辅料采用了双轨制管理，一部分辅料的检测标准尚未能明确。在收到辅料样品后，很多检测机构都为采用何种标准进行检测而烦恼。原来的检测流程中，检测机构可以采用药厂提供注册标准的方式来进行检测，但是如果该辅料是通过关联评审后，药厂可能只能提供一个关联评审的编号。如何获得该药用辅料的标准？而且有部分未纳入关联审评审批的药用辅料，例如矫味剂（甜味剂）、香精、香料、色素（着色剂）、pH调节剂（包括注射剂中使用的pH调节剂），以及仅作为辅料使用、制备工艺简单、理化性质稳定的无机盐类（包括注射剂中使用的无机盐类）、口服制剂印字使用的无苯油墨。上述药用辅料完成关联审评后不核发核准编号。因此对于没有核准编号的辅料，如果现行版《中国药典》已收载的，选择比较简单，只要采用现行版《中国药典》进行检测即可；但对于现行版《中国药典》未收载的，检测标准比较模糊，只是规定应符合国家食品标准或现行版USP/NF、EP、BP、JP药典标准要求；其他辅料，应符合药用要求；整个辅料标准的体系比较混乱，有国外标准、国内标准、部颁标准、地方标准及企业标准等各个层次。这个情况对于检测机构对标准的选择来说的确是一个难题。

4.新型辅料的不断涌现

随着科学技术的进步，新型的辅料不断问世。例如目前比较热门的纳米材料，3D打印技术[1]，长循环脂质体药剂、肺部吸入制剂；靶向制剂、渗透泵等，这些都预示着将来的辅料将不再局限于单纯的赋形剂等功能。而如何对这些新型辅料进行安全性和有效性地监管，是摆在我们面前的一道难题。

二、相应的对策

新形势下相对于这些辅料监管涌现出来的问题。需要采用新思路来进行监管。

1.大数据监管模式

目前我们已经处于互联网的大数据的时代，因此对于监管模式也可以建立相应的数据库，利用整合后的药品监管数据，结合监管需求，构建监管模型，加强数据挖掘和关联分析，发现规律、总结经验、预测趋势，提升对监管业务的信息支持水平，加强事前、事中、事后监管和服务[2]。

美国FDA 根据上市药品数据，开始整理并对外发布“非活性物质数据库”( Inactive Ingredient Database，IID) ，收载在美国市场上经FDA 批准的人用药品中存在的辅料。ANDA申请时，所有使用的药用辅料必须已收载在IID 数据库中，每种辅料在该制剂中的使用量必须要低于库中记录的使用量，且给药途径须一致。未在IID 中收载、或改变给药途径、或增加使用量的辅料，均被认为是新辅料，需要提供额外的安全性数据。IID 数据库的意义在于确定了辅料的使用先例，为新辅料判定与各类辅料提交资料要求提供了参考依据，在确保仿制药中辅料使用的安全性基础上，不仅提升了审评效率，也便于企业在制剂开发时查询信息、有的放矢。

目前在大数据的应用方面也有一些创新[3]，例如利用某省2004年1月1日至2015年6月30日收到的涉及中药注射剂的药品不良反应报告数据，对辅料中存在的潜在风险进行排查。方法采用Cytoscape软件建立中药注射剂-辅料拓扑网络模型，进行高风险药用辅料进行快速筛选。结果显示，聚山梨酯80、甘油、维生素C、亚硫酸氢钠等辅料具有较高的潜在致敏性，其中聚山梨酯80、甘油、维生素C的高风险性已被实验研究证实。网络拓扑模型除了可以用于中药注射剂辅料风险评估，也可用于其他药品辅料、成分或杂质的筛选控制和质量评估，进而实现对ADR数据的有效利用，减少相关部门检查研究投入，提高风险物质筛选效率，该探索为后续工作提供了思路。

目前，国家药品监督管理局的辅料数据库还不完善，未有IID这样类似的可追溯数据库，尚无法为药品审评部门提供全面的技术信息支持及信息保障，实时监测药用辅料生产、使用的全面与动态信息。建议监管部门在现有的审批数据与已上市药品所用辅料的基础上，尽快建立我国药用辅料信息数据平台，在与制剂的关联审评过程中不断积累完善数据库信息，为药品注册管理、技术审评及生产监督提供支持。建立制剂使用备案信息链接引用和审评机制，逐步完善相关技术指南等，为关联审评提供技术信息支持，并为建立在使用先例原则下基于风险的审评审批奠定基础。同时行业协会及相关企业应积极配合药用辅料信息平台的建设与相关标准、技术指南的修订完善，以加快技术体系建设的工作进展。

2.新型检测技术的应用

作为药品的重要组成部分，药用辅料要尽量减少杂质、提高纯度，这是对其最基本的要求，这个要求既是药品安全性的必然需要，也是最大限度发挥药用辅料功能性的重要前提。国际标准中通常对药用辅料的含量都做出规定，随着现代化药物制剂的发展，药用辅料的功能性指标设置变得越来越重要。药用辅料的应用现在已不仅仅局限于帮助制剂成形等需要，还有多功能化发展的需要，药用辅料正在被更多地视为一种功能性材料，而不是一种起到物理填充作用的材料，越来越多的药用辅料对主药的功效可以起到协同作用。药用辅料标准与化学原料药标准的一个重要区别就是药用辅料的功能性指标。但药用辅料的质量控制却一直遵循化学原料药的质量控制思路和模式，仅重点考虑安全性及质量可控性，未结合药用辅料自身特点对药用辅料功能性进行控制[4]。

3.辅料检测标准的梳理

建议对目前现有的辅料检测标准进行梳理，通过数据库的形式将各种辅料的标准进行收载后，建立标准筛选机制。明确各级标准之间的优先选择原则。例如某种辅料有《中国药典》标准，也有美国药典标准和欧洲药典标准，那么优先选择《中国药典》标准等。《中国药典》2015 年版收载的辅料个数为270个，但与《美国药典》38 版(516个) 还有一定的差距。对于应用范围广，标准较多较杂的辅料标准，建议尽快起草相应的国家标准。增加我国药典收载辅料品种的数量、允许根据特定制剂的需求对辅料标准进行调整、推行中国药典适用性证书。

药用辅料的质量问题往往会引起整个药品行业的系统性风险[5]，其质量关系到所有药品的安全性，因此必须高度重视辅料的科学监管，同时，在科学监管中要注重结合我国国情以及辅料行业健康可持续发展的需要，完善相关监管措施。