炎症性肠病流行病学研究进展

何琼 李建栋

1暨南大学附属第一医院消化内科（广州 510630）；2南方医科大学流行病学系（广州 510515）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种主要累及消化系统的慢性炎症性肠道疾病，其中克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是主要类型。近几十年来，随着亚洲、南美和中东等非发达国家和地区的工业化和城市化进程，新兴工业化国家也开始出现IBD，目前IBD已成为全球性疾病。我国现有的流行病学资料统计数据显示，IBD患病率、发病率均呈上升趋势，已成为我国的常见病和多发病，目前许多省份均将IBD纳入门诊慢性疾病。IBD是一种慢性疾病，主要累及消化道，但也侵犯肠道外如关节、眼等器官和组织，最终危害人体健康、影响患者生存质量。然而，目前IBD病因仍不明确，发病机制仍不清晰，国内对其重视程度和科研机构对其研究力度也在不断加强和深入。

1 IBD流行病学国外现状

1.1发病率和患病率IBD最早发现于西方国家，至今为止目前病因不清，发病机制复杂，缺乏明确清晰的机制。20世纪中期，根据欧洲、北美、澳大利亚、新西兰等发达国家和地区的流行病学调查数据显示，过去数十年来UC及CD发病率均呈上升趋势，到21世纪初达到最高水平，CD在加拿大、北欧、新西兰和澳大利亚最高发病率分别为20.2/10万，10.6/10万，16.5/10万，29.3/10万；最高患病率在欧洲、加拿大和美国分别为322/10万，加拿大319/10万，美国214/10万。UC在北欧、加拿大、澳大利亚的最高发病率24.3/10万，19.2/10万，17.4/10万；最高患病率分别为欧洲505/10万，加拿大248/10万和美国214/10万。目前欧美患者人数已占全世界人口的0.5%，发病率和患病率存在地区差异，城市地区高于农村。IBD发病年龄仍以青少年及成人为主。20世纪90年代起，西方发达国家和地区儿童初发IBD开始逐步增加，直到最近的2018年一项纳入140个研究的系统回顾显示，儿童IBD发病率不论在发达国家还是发展中国家均是呈递增变化的［1］。有研究显示移民人群从低发病率地区到高发病率地区的风险和非移民人群相似，这说明遗传因素在IBD发病中有一定影响作用。2018年最新统计数据显示，在过去20余年中，西方发达国家IBD发病率和患病率开始趋于平稳，已经处于一个平台期，而非西方国家的发病率和患病率却在呈明显增长趋势，以南美和东亚尤为明显［2-4］。

亚洲地区的IBD发病也呈上升趋势。既往文献记载日本从90年代初CD发病率为0.51/10万，患病率5.85/10万，发病率年龄男性20～24岁，女性15～19岁；UC发病率1.95/10万，患病率18.12/10万，发病率年龄男性20～24岁，女性25～29岁。2016年一项最新研究可以了解IBD的流行数据［5］：日本自上世纪70年代以来病例记录了超20万例的IBD病例，CD患病率18.6/10万；UC患病率57.3/10万，与既往数据相比，日本IBD的患病率是呈明显上升趋势的。日本对儿童IBD研究开展流行病学研究也较早，数据显示10.6%CD和5.9%UC年龄≤16岁［6-7］。最新数据表明，年龄调节后儿童（0～19岁）2004年CD和UC的患病率分别为4.2/10万，11.1/10万，相应的年轻人（20～39岁）的患病率为41.0/10万和89.8/10万，增加到2016年CD和UC的患病率分别为7.2/10万和15.0/10万，相比较而言，UC比CD患病率更高［8］。再者，日本IBD孕妇自然流产、剖腹产比例明显增加，低出生体重儿出生率也明显升高［9］。20世纪初，在韩国各地区IBD人群进行大样本流行病学调查研究，根据最新数据显示，韩国CD发病率达3.2/10万，UC发病率达4.6/10万［10］。而根据最新整合的亚太地区克罗恩病及结肠炎流行病学研究（ACCES）表明，2011年亚洲IBD平均发病率为1.4/10万，且发病率的增长速率正逐年升高，而且UC为CD的两倍，但CD的增长速率较UC更快［11］。

上个世纪之前，亚洲发展中国家IBD偶见报道，而随着发展中国家、新兴工业化国家经历了从农业化到工业化的转型，城镇化已使得人们的生活方式、饮食、日常活动、疾病暴露因素等发生明显改变。随着工业化和城镇化发展，发展中国家的IBD越来越多报道，像印度这样的国家，其发病率也呈上升趋势，其统计数据显示UC较为多见［12］。而斯里兰卡、印度尼西亚、泰国、马来西亚［13］等其他亚洲国家也较过去发病率和患病率升高，但与欧美相比，仍低于欧美国家的发病率和患病率。

1.2遗传因素研究已经发现超过200个与IBD相关基因，其中37个与CD有关敏感基因位点，大多数基因是与CD和UC共同相关基因位点。最常见的CARD15（NOD2）基因与很多亚洲人群IBD有关（日本、韩国、中国汉族、印度、马来西亚），然而新的研究提示NOD2和IL23R与印度IBD患者并无明显相关［14］。日本新近研究发现肺表面活性相关蛋白D（SFTPD）、HSP70-2多态性、NUDT15［15］与IBD相关。而韩国研究发现与IBD有关基因包括TNFSF15、IL23R、RNASET2-FGFR1OP-CCR6［16］、IRGM［17］。

1.3环境因素与生活方式改变国外有研究显示长期吸烟明显增加患CD的风险，而且还是促进复发和二次手术的重要影响因素，因此，吸烟被认为是IBD的独立高危因素［4］。其可能的机制是吸烟通过影响消化道微生态，从而促进IBD的发生发展。但是在新兴工业化国家，如亚洲和非洲，尽管男性吸烟者众多，其CD发病率仍比西方发达国家低。因此，ACCES统计关于亚洲8个新兴工业化国家的相关研究表明，吸烟并不是CD的危险因素。

有研究指出动物蛋白、亚油酸、糖、脂肪的过多摄入会增加IBD的风险和复发。饮食纤维的摄入减少、加工食物和饱和脂肪酸的摄入增加认为与IBD有关，相反，增加蔬菜、水果和高纤维饮食可以降低IBD的风险和进展［18］。有研究显示适当的喝茶或咖啡对IBD有保护性作用。在既往被认为低发病率的日本和印度，在经历生活方式西化后，其发病率在呈上升趋势。由此说明，生活方式的改变对IBD有着重要的影响，但影响机制仍待进一步深入研究。

另外，儿童期抗生素的使用以及其他药物比如NSAIDs、口服避孕药等药物的使用也认为与CD有关［4］。

日本一项针对IBD患者调查的最新数据发现，与普通人群相比，IBD患者的劳动参与率和失业率较低，可能的影响因素包括老龄、女性和负面情绪（抑郁、消极）等因素有关［19］。

1.4临床特点西方国家研究表明UC好发年龄30～40岁，CD好发于20～40岁，UC和CD在60～70岁有第二个发病高峰，两者均无明显性别分布差异。有研究显示12%CD和8%～14%UC有家族史，15%的西方IBD患者有家族史，而在东亚大约有3%。但纵观西方发达国家统计数据，大多数IBD患者并无家族史，且双胞胎之间并未表现出高度一致性。而且，在遗传背景相似的不同地区，IBD的发病率也存在差异。一些西方国家报道女性CD发病率多高于男性，东亚IBD统计数据中可见男性CD发病率均高于女性。西方国家报道大约有50%CD在诊断前已经出现皮肤、关节、眼等肠道外临床表现；1/3的UC有肠道外表现，而1/4UC在诊断前已经出现肠道外症状，外周关节炎最常见，其次是原发性硬化性胆管炎和坏疽性脓皮病。腹痛、腹泻、体质量减轻、贫血、黏液血便仍然是西方国家IBD的主要临床表现。

2 IBD流行病学国内现状

2.1发病率和患病率我国最早于20世纪50年代后期有IBD相关报道，但由于认识不足，在当时并未引起足够重视，70年代后期开始形成IBD诊治初步共识。近20年来，随着IBD报道病例数越来越多，临床医生对IBD认识逐渐增多和加深，IBD也越来越受到重视［20］。

香港：我国香港对IBD研究明显早于大陆地区。20世纪80年代初开始有着完整的病史资料，且有着完善的记录追踪系统（2004［21］，2007［22］）。2016年香港最新研究数据显示，调整年龄后的IBD发病率从1985年的0.1/10万增加到2014年的超过 3/10 万［5，23］。CD：UC 的发病率比从1985 的8.94降为2014的1.03，可见既往CD和UC两者发病率从差异明显到现在的无明显差异，但这种差异的变化原因目前仍不清楚，具体病因仍需进一步阐明。同时数据显示，增加发病率的人群在CD多见于18～34岁，UC多见于35～64岁。此外，统计数据表明，调整年龄后的UC患病率从1985年的0.49/10万增加到2014年的21.14/10万，CD患病率从1985年的0.05/10万到14.17/10万。香港的数据显示，CD和UC在男性有较高的患病率，男：女患病率比在UC和CD分别为1.27和1.86。此外，IBD患者其一级亲属的患病率也较高。UC和CD标准化死亡比分别为1.5和2.0，两者无明显性别差异。

澳门：研究数据表明［11］：CD发病率0.6/10万，UC发病率为1/10万，UC/CD比例为1.7。

台湾：CD在台湾虽并不常见，其发病率从1998到2010年的统计数据显示，其发病率和患病率仍然是升高的［24-25］。到2010年台湾CD发病率为0.218/10万，患病率从2001年的0.6/10万增加到2010年的3.9/10万［26］，而UC的发病率0.838/10万，患病率从2001年的2.1/10万增加到2015年的12.8/10万［25］。进一步研究数据表明，与其他地区数据对比，NOD2/CARD15和TLR4基因突变在台湾儿童IBD少见［27］。

中国大陆：目前仅有屈指可数的数据：大陆地区2010-2013年在黑龙江省大庆市的流行病学调查数据显示，经过标化，IBD、CD和UC的发病率分别为：1.77/10万，1.64/10万，0.13/10万［28］，广东省中山市的IBD、CD和UC的发病率分别为：3.14/10万，2.05/10万，1.09/10万［29］。2011-2012成都、西安IBD患者的研究表明，经调整年龄标化后，成都IBD发病率为0.56/10万（CD 0.15/10万，UC 0.42/10万）；西安发病率为0.5/10万（CD 0.05/10万，UC 0.41）［11］。2013年国内一项对武汉 IBD 患者研究显示：总的IBD、UC和CD标准化发病率分别为1.96/10万和1.45/10万及0.51/10万［30］。任建伟等人2014年进行了一项单中心回顾性研究分析了2003-2012年就诊的江苏省CD患者，结果发现其发病率与地区的经济发展程度呈正相关，高发病率以苏南地区尤为明显。根据上述现有数据显示，CD发病率最高的为广东省中山市，其次为湖北省武汉、四川省成都、黑龙江大庆和陕西西安；UC发病率最高的为武汉，其次是中山。由此可见，在我国，不同地区的IBD发病率也存在很大差异，这些差异是否与经济发展、工业化程度或医疗资源分配以及我国的人口流动等是否有关，还待进一步研究考证。

2.2遗传因素目前从有限的数据得知：除了CARD15（NOD2）发现与中国的IBD人群相关后［31］，后续有研究显示 IL23R、TLR2［32］、MYO9B［33］、STAT3［34］、RAGE［35］、IL-8［36］、ZMIZ1 和 TL1A 也与中国汉族人群IBD有关［37］。

2.3环境因素与生活方式改变吸烟在欧美被认为是IBD高危因素，但我国人口基数大，吸烟者众多，IBD患者吸烟在我国的流行病学研究中发现比例比较低，不如欧美国家比例那么高［23，29］。按现有数据推断，吸烟可能不是我国IBD的高危因素。同样，与国外研究结论相反，国内一项研究表明，阑尾切除术并不增加UC风险，反而有降低UC的风险［38］。

2.4临床特点我国现有数据显示，UC发病高峰年龄为20～49岁，性别差异不明显（男女比约为1.01～1.3∶1）［39］；CD 发病高峰年龄为18～35岁，男性略多于女性（男女比约为1.5∶1）。但由于IBD早期不易明确诊断，我国IBD高峰发病年龄可能更早。虽然西方国家IBD家族聚集较为常见，但我国IBD具有家族史的报道＜3%，因此，基因遗传因素可能对IBD患者影响作用较小。我国IBD的临床表现大多无特异性，多表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、体质量减轻、贫血、低热，部分发病年龄较小患者的可出现生长发育迟滞。由于我国现有流行病学研究样本较少以及数据欠缺，因此，报道出现肠外表现的患者比例差异较大（约10%～60%），常见报道可见关节病变、皮肤黏膜病变、肝胆系统病变等。

2.5存在问题我国现有的流行病学数据表明IBD发病率和患病率均有上升趋势，根据2014年中国疾病预防控制中心数据统计：中国2005-2014年间IBD总病例约为35万，到2025年，预计中国的IBD患者将达到150万例［40］。

从我国初步的流行病学数据分析中我们能发现，亚洲的IBD特征与西方国家存在很多差异。由于该疾病在近20年来才逐渐引起重视；目前基层医生对此类疾病认识度不高，许多病人延误诊治较为常见；同时普通百姓对其认识度也不足，导致诊治延误。再者，IBD发病具有隐匿性、症状多样和非特异性、诊断具有不报告性、误诊或错误归类、初次明确诊断时间较长、致死率低等特点，给流行病学研究也带来极大挑战。

虽然我国已有IBD诊治共识，但都在一定程度上参照国外诊治数据和指南、共识，同时结合国内专家意见。完善国内的IBD流行病学数据，根据IBD发病率、患病率、高危因素、临床表现等IBD特点建立我国的IBD数据，有利于发现我国IBD自身特点，针对性进行预防策略的制定、个体化疗治疗以及药物的研发等研究。

此外，我国已进入老龄化国家，如何应对IBD人口的逐渐老龄化以及研究IBD老龄人口的流行病学特点有待完善。了解我国人群IBD的流行病学大数据，以便为我国的IBD诊治和预防提供更好策略。再者，我国IBD儿童和孕妇的相关流行病学研究仍是一个空白，有待解决和进一步完善。

3 结束语及展望

我国是世界上最多人口的国家，有着与其他国家和地区不同的地域、种族、经济文化背景，因此对于我国进行IBD患者的群体数据研究尤为重要和具有重要社会学和经济学意义。

目前国内多个城市数家大型综合医院已建立IBD临床研究中心以及多学科诊治平台，对于我国IBD患者的流行病学研究起了很重要推进作用。2016年中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组发表了“建立我国IBD诊治中心质量控制指标的共识”，随后2018年中华医学会炎症性肠病学组也更新了“IBD诊断和治疗的共识意见”，这说明我国IBD研究正经历不断深入和诊治管理的进一步完善，从临床疾病层面到预防层面推进。

目前胃肠镜检查普及度较前有很大提高，越来越多的患者能尽早明确诊断，因此，IBD的发病率也出现增加的现象。但普通百姓对内镜检查接受程度仍不高，基层医生对IBD的相关知识并不熟悉和了解，而且由于涉及到偏远或贫穷地区患者较少就诊的情况，这些地区往往低估了IBD发病率。因此，可利用区域性互联网络，建立患者就诊档案，优化患者管理，从而更加准确的评估我国IBD患者相关信息，同时也避免重复发病率和患病率估计的发生。

同时，迫切需要大型多中心的大样本临床研究、诊断和治疗成本有效性分析研究以便于更好的指导和进行个体化治疗。加大对基层医生和全科医生相关的IBD知识培训和继续教育，加强临床医生的关注和对其重视程度。