放射联合药物治疗鼻咽癌的现状

何文龙 吕 炎 胡云扬 戴 娜 胡 晶综述 何迎春审校

鼻咽癌(NPC)是东南亚和我国南方常见的恶性肿瘤之一，占头颈部恶性肿瘤发病率的首位，受遗传、病毒、环境等因素的影响[1]。因鼻咽癌对放射线敏感，所以放射治疗是治疗鼻咽癌的主要方式。目前临床治疗鼻咽癌多采用放化疗，而治疗失败的主要原因是远处转移，因此早期诊断和治疗是控制鼻咽癌的重要因素。近年来随着鼻咽癌患者远期生存率的提升，如何提高患者的生存质量，是治疗鼻咽癌的一个重要问题。大量临床实践证明，对中晚期鼻咽癌患者进行放疗联合化疗较单纯放疗会提高患者的远期生存率，但同时也显著增加了不良反应的发生率[2]，因此有必要对联合放化疗的方案进行对比分析。

1 鼻咽癌的放疗、化疗和分子靶向治疗

1.1 鼻咽癌的放射治疗

目前用于鼻咽癌放射治疗的方式主要是采用调强适形放射治疗(IMRT)。IMRT是基于三维适形放疗发展而来的一种新的放疗技术，可使放射线更好地在3个维度上对靶区进行高剂量集中放射，杀灭肿瘤细胞而保护周围的正常组织不受放射线影响，提高放射治疗增益比和患者生存质量。鼻咽癌的局部控制率和放射剂量呈正相关，也和其所处的特殊位置有关，因此，准确定位靶区组织对放射治疗具有重要意义。朱超华等[3]研究发现使用鼻咽癌放射治疗定位的CT/MRI图像配准辅助装置可得到头颈部配准融合准确的CT/MRI的图像，能更好地辅助临床医师勾画组织和病灶。廖瑜露等[4]报道鼻咽癌调强放射治疗后肿瘤残余状况与分期有关，并对部分肿瘤残余患者继续进行放疗，发现患者是否继续进行治疗干预对总生存率无明显影响。张帆等[5]发现IMRT联合同期化疗没有较明显地延长中危鼻咽癌患者的生存期，反而增加了急性严重毒性的发生率，因此，还需进一步研究将同期化疗作为中危鼻咽癌患者常规治疗方案的可行性。

1.2 鼻咽癌的化疗

鼻咽癌易发生远处转移，而化疗作为一种全身治疗方式对远处转移患者具有重要意义。化疗治疗鼻咽癌的方式主要有诱导化疗、配合放疗的同期放化疗和辅助化疗。诱导化疗是采用放疗前使用化疗的方法，短期抑制肿瘤并提高肿瘤对放射线的敏感性，从而增强疗效。陈荔莎等[6]对15例患者进行诱导化疗后发现：诱导化疗可以使肿瘤体积明显缩小，并可在一定程度上保护患者的腮腺和脑干。同期放化疗能明显提高患者的生存率，但也会带来诸多的急性不良反应，故在临床治疗中仍需谨慎对患者使用同期放化疗。而辅助化疗多用于联合治疗，如：用于手术治疗和放疗治疗前后，在治疗肿瘤的同时，可消灭残余的微小转移病灶。在最近的研究中，丘文泽等[7]发现同期放化疗联合辅助化疗治疗鼻咽癌的疗效与诱导化疗联合调强放疗基本在一个水平，5年总生存率、无瘤转移率、无转移生存率分别为78.7% vs 78.0%、67.5% vs 68.9%、77.0% vs 79.0%，差异无统计学意义(P>0.05)，而前者带来的副作用明显多于后者，因此对患者使用后一种疗法可能更好。

1.3 鼻咽癌的分子靶向治疗

近年来肿瘤的分子靶向治疗一直是研究者们关注的热点，而且多用于治疗晚期恶性肿瘤。抗EGFR分子靶向药物、小分子酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂、环氧合酶2(COX-2)抑制剂目前均有用于晚期鼻咽癌的临床治疗，并取得了较好的疗效，但还存在药物作用机制不明确等问题[7]。

2 鼻咽癌的放射联合药物治疗

基于各治疗方式存在各自的优点，因此联合治疗在鼻咽癌的治疗中通常会有较好的疗效，但同时也可能会带来更多的副作用。总体来说，联合治疗作用带来的益处会更多。放射联合药物治疗主要有：放疗联合化学药物、放疗联合分子靶向药物。

2.1 放疗联合化学药物

2.1.1 放疗联合紫杉醇(paclitaxel) 紫杉醇是一种天然植物类抗肿瘤药物，通过阻滞细胞分裂和增殖达到抗肿瘤目的。谭君武等[8]通过对比放疗联合顺铂、奈达铂和紫杉醇与放疗联合顺铂和5-氟尿嘧啶发现，前组疗效显著优于后组，5年总生存率、无远处转移率分别为82.50% vs 60.00%、75.00% vs 48.57%，2组差异有统计学意义(P<0.05)，同时前组不良反应的发生率较后组更低。Tang等[9]采用同步加速调强放射治疗(SMART)联合顺铂和紫杉醇对31例患者进行治疗，结果显示5年的局部控制率和总生存率分别为87.6%和85.7%(P>0.05)，疗效良好，但仍存在较大的远处转移风险，还需进一步优化联合治疗方案。

2.1.2 放疗联合吉西他滨(gemcitabine) 吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢药物，有放疗增敏作用。在放疗联合吉西他滨和其他药物的研究中，Jamshed等[10]证明放疗联合吉西他滨和顺铂治疗鼻咽癌是一种安全有效的治疗方法。纪荣佳等[11]发现姑息性放疗联合吉西他滨和奈达铂化疗后较放疗联合顺铂和氟尿嘧啶的效果更好，无进展生存率、无远处转移生存率分别为85.88% vs 68.23%、70.59% vs 40.00%(P<0.05)，且前者能较明显地降低不良反应的发生率。

2.1.3 放疗联合多西紫杉醇(docetaxel) 多西紫杉醇具有广泛的抗癌作用，近年来发现对晚期头颈部肿瘤有较好的疗效。Pan等[12]对局部晚期鼻咽癌患者进行放疗联合多西紫杉醇和奥沙利铂的研究发现，62例患者的3年总生存率、5年总生存率分别为82.3%和75.8%，化疗的毒性作用主要为中性粒细胞减少37.1%，总体来说能较好地控制肿瘤。Du等[13]发现IMRT联合多西紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶也具有很好的疗效，60例患者2年局部无障碍生存率、无进展生存率和总生存率分别为96.6%、89.9%和98.3%，常见副作用主要有口干和听力障碍,放疗联合多西紫杉醇治疗鼻咽癌可能具有疗效，且具有可耐受的毒性，对于是否优于顺铂联合放疗还需进一步研究。

2.1.4 放疗联合其他化疗药物 常用于治疗鼻咽癌的化疗药物还有顺铂、5-氟尿嘧啶等，这些药物与放疗联合之后有的也会产生良好的疗效。Kong等[14]将200例晚期鼻咽癌患者分为等份的2组，一组使用放疗联合顺铂和5-氟尿嘧啶化疗，另一组只进行放疗，结果发现联合治疗的疗效明显优于单纯放疗，3年整体生存率、5年总生存率分别为80% vs 64%、76% vs 51%(P<0.05)，放疗毒性相差不大(P>0.05)，而联合治疗的化疗毒性明显高于单纯放疗。余克福等[15]发现放疗联合甘氨双唑钠治疗鼻咽癌的疗效显著优于单纯放疗，且不良反应发生率与单纯放疗无明显变化。Zhang等[16]研究发现盐霉素可抑制鼻咽癌Nrf2的水平，从而使癌组织对辐射的敏感性增加，还可以促进癌细胞DNA损伤水平，有助于提高鼻咽癌放射治疗的疗效。

2.2 放疗联合分子靶向药物

分子靶向药物在各类恶性肿瘤的治疗中都被看好，目前用于临床治疗鼻咽癌的分子靶向药物主要有单克隆抗体和小分子化合物，其与放疗联合往往能有较好的治疗效果，也有研究者用meta分析阐明抗EGFR单克隆抗体联合常规放疗可改善短期疗效，但只具有短期效果[17]。

2.2.1 放疗联合尼妥珠单抗(Nimotuzumab) 尼妥珠单抗是抗EGFR分子靶向药物，可阻断EGFR及其介导的信号通路。Peng等[18]对296例局部晚期鼻咽癌患者调查发现,抗EGFR分子靶向药物联合局部放疗能显著提高晚期鼻咽癌患者的疗效，联合放疗与对照组比较，3年无瘤存活率、总生存率、无远处转移存活率、局部区域无复发存活率分别为84.3% vs.74.3% (P=0.027),94.0% vs.92.1% (P=0.673),88.0% vs.81.8% (P=0.147) 和93.3% vs.88.0% (P=0.093)，不良反应主要为皮肤反应和黏膜炎，由此表明，抗EGFR分子靶向药物联合放疗是一种更有效的治疗方法。Wu等[19]报道人源化抗EGFR单克隆抗体h-R3可提高放疗对局部晚期鼻咽癌的抗肿瘤效果，是一种安全的制剂。

2.2.2 放疗联合西妥昔单抗(Cetuximab) 西妥昔单抗是一种能竞争性抑制EGFR及其配体结合的IgG1单克隆抗体，可抑制细胞生长、诱导凋亡。有研究发现，用IMRT联合西妥昔单抗对局部晚期鼻咽癌具有良好的疗效和安全性,方法是对33名患者先进行IMRT治疗，再继续进行西妥昔单抗治疗，结果发现，接受大于7个周期西妥昔单抗治疗的患者的3年无进展生存期(PFS)明显高于接受小于7个周期西妥昔单抗治疗的患者，分别为79.1%和31.2%(P=0.05)，说明西妥昔单抗联合IMRT对鼻咽癌有良好的疗效，不良反应主要为3级和4级口腔炎[20]。Feng等[21]研究发现放射治疗联合西妥昔单抗和顺铂对20例局部晚期鼻咽癌患者治疗也取得良好效果，2年无进展生存率为89.3%,口腔炎是多数患者存在的副作用。Liu等[22]对人类鼻咽癌CNE细胞进行放疗联合西妥昔单抗和低温处理，发现这种联合治疗可上调Bax、下调Bcl-2的表达来提高细胞凋亡水平，能有效地抑制CNE细胞的增殖。

2.2.3 放疗联合恩度(Endostar) 恩度是我国科学家研制出的一种抗肿瘤血管靶向药物，近年来开始用于NPC治疗的临床和实验。杨琛[23]发现对鼻咽癌患者使用恩度联合同步放化疗具有良好的治疗效果，患者预后也更佳。徐晓婷等[24]在研究放疗联合恩度对鼻咽癌裸鼠成瘤的抑制作用中发现，恩度可能会下调VEGF和生存素(Survivin)的表达。

2.2.4 放疗联合其他分子靶向药物 塞来昔布(celecoxib)是特异性环氧合酶2(COX-2)抑制剂，Zhang等[25]发现塞来昔布对放疗治疗鼻咽癌具有良好的增敏效果，其机制可能与增强了G2/M期相关细胞的凋亡有关。

3 结语

目前鼻咽癌的治疗方式多为联合治疗，虽然采用同步放化疗治疗鼻咽癌的疗效显著，但在提升患者整体生存率方面并不显著，还有部分鼻咽癌患者在完成根治性放疗后出现局部失败。在治疗复发性鼻咽癌方面，Cheah等[26]通过对33例复发性鼻咽癌进行腔内近距离放射治疗(ICBT)的研究发现，患者5年总体生存率仅为28.1%，还会面临多种并发症。Chen等[27]研究发现采用70 Gy的IMRT对局部复发鼻咽癌具有良好效果，但同样也会伴有严重的晚期并发症。

抗血管治疗与放射治疗在改善鼻咽癌疗效方面也具有较高的临床价值，但试验的患者数量较少，仍需要更多的标本来证实疗效。也有研究对1例患者用脉冲式低剂量率放射治疗(PRDR)联合西妥昔单抗治疗，取得了很好的疗效，但还需进一步验证[28]。

听力损伤、脑损伤是鼻咽癌放疗和化疗的常见并发症，有时也罕见发生腮腺周围复发。吞咽困难可通过神经肌肉电刺激和球囊扩张治疗得到很好的改善。在低并发症治疗的研究方面，Zhao等[29]发现放化疗(CRT)联合非入侵性体外射频(ERF)可提高患者的生存质量，并能有效地延长患者的无病生存期。

从上述各研究中总结得出，以放疗为主联合药物治疗方式较单纯放疗或单纯化疗能取得更好的疗效，但仍有较多不良反应。因此，应根据不同的情况选择合适的联合治疗方式。联合治疗并不等同于简单地将两种或多种治疗方法一起使用，更多需要思考的是疗法之间是否具有很好的协同作用。因此，对鼻咽癌的放射联合治疗还需要进行更多更深入的研究，力求早日能得到突破性的进展。