硬膜外瘢痕粘连防治的研究进展

2019-02-12刘蓬然孙钰陈辉李小磊颜连启

山东医药 2019年16期

刘蓬然，孙钰，陈辉，李小磊，颜连启

(1中南大学湘雅二医院，长沙410000；2江苏省苏北人民医院)

近年来，由椎骨骨折、后纵韧带骨化侵犯椎管、椎体病变等病因所致的椎管狭窄发病率不断增高。椎板切除减压术是针对这些疾病的有效术式，然而术后却常发生硬膜外瘢痕组织大量增生并粘连，最终可致神经组织受压、粘连，继发严重的复发性神经根痛及下腰痛等症状，这是腰椎术后失败综合征(FBSS)的主要原因之一[1]。一旦术后硬膜外瘢痕粘连并发症出现，药物、手术等治疗手段均收效甚微。硬膜外瘢痕粘连的预防对于避免FBSS发生有重要意义。现从药物预防、手术预防及材料预防等方面，对国内外学者近年来关于预防硬膜外瘢痕粘连的研究进展综述如下。

1 硬膜外瘢痕粘连的发生机制

对于椎板切除术后硬膜瘢痕粘连、周围组织广泛纤维化的形成机制，学者们曾提出过三种不同学说,“前源学说”“后源学说”和“三维立体学说”。“前源学说”最早在70年前由Key与Ford所提出，该学说认为术后出现的硬膜外瘢痕粘连、组织纤维化，是由椎管术区前方的破损纤维环组织经过系列生化反应所诱导产生[2]。20余年后，学者LaRocca与Macnab经过研究后提出了“后源学说”，与前源学说不同的是，他们认为硬膜外瘢痕粘连的机制是由于术中损伤了脊柱背侧的肌肉，随后肌层成纤维细胞迁移浸润并导致周围组织不断机化、纤维化产生瘢痕粘连[3]。随后此学说为主流学者所认可，并以此为理论依据衍生出一系列以药物抑制成纤维细胞增殖从而预防硬膜外瘢痕粘连的研究。直到28年前，芝加哥学者Songer与Ghosh综合前两者学说，共同提出“三维立体学说”，即硬膜外瘢痕粘连的机制既来源于前方的破损椎间盘组织，同时亦源于后方损伤肌肉的成纤维细胞浸润生长，且主要由来自前源的瘢痕粘连波及神经根而引起神经痛等临床症状[4]。此后以“三维立体学说”为基础，近代国内外学者指出，术中创伤导致的炎症因子积聚、局部血肿形成、肉芽组织增生及异物残存等因素，可通过活化、促进成纤维细胞的增殖，并促进其代谢产物羟脯氨酸等胶原蛋白的产生，从而加速硬膜外组织纤维化的进展[5]。

2 硬膜外瘢痕粘连的药物预防

2.1 抗肿瘤药物 ①羟基喜树碱(HCPT)：HCPT是由珙桐科落叶植物喜树的种子及根皮中提炼出的一种抗肿瘤药物，有DNA合成抑制的功能，对多种肿瘤有抑制作用。Sun等[6]学者在动物实验中发现，大鼠行椎板切除术后局部应用HCPT，4周后处死取得局部组织进行检测，结果显示术后局部瘢痕组织的Rydel-分级、瘢痕面积和成纤维细胞数相比空白对照组均有下降，局部瘢痕粘连得到有效缓解，且其效果随用药浓度增大而增强。Liang等[7]选取60只家兔进行手术建模，术后局部应用梯度浓度HCPT，4周后通过对局部瘢痕组织的宏观评价、羟脯氨酸含量测定和组织学检测发现，局部应用1.0 mg/mL的HCPT，抑制瘢痕粘连的效果达到最佳。在此动物实验的基础上，有学者通过体外细胞培养研究发现其作用机制：HCPT可通过调控IRE-1信号通路及上调NOXA因子表达抑制成纤维细胞的增殖[8]，从而减少术后瘢痕粘连。但由于HCPT抗代谢功能下的潜在不良反应，目前相关研究仅停留于实验室与动物实验阶段。但亦有研究发现，HCPT应用后并未出现明显不良反应[9],或许未来其可达到临床应用的标准。②丝裂霉素C(MMC)：MMC是由头状链霉菌中提取的抗肿瘤药物，可解聚并阻碍细胞DNA的复制，抑制细胞分裂。Yan等[10]通过对48只新西兰兔的实验研究证实，MMC能以剂量依赖方式在术后抑制局部胶原合成及瘢痕粘连生成，且0.1 mg/mL浓度可在局部瘢痕粘连预防中达最佳疗效。有学者发现用MMC体外处理成纤维细胞后，细胞内miR-200b表达显著下降，且荧光素酶活性法证实miR-200b和RhoE存在靶向关联，MMC的作用机制在于调控miR-200b及其靶点RhoE的表达，以此诱导成纤维细胞的凋亡、减少术后瘢痕粘连的形成[11]。研究[12]发现，MMC的疗效优于HCPT，且优于几丁糖、5-氟尿嘧啶等其他常用药物。然而其强效抗细胞增殖作用同样会对周围正常组织造成一定损害，甚至影响切口的愈合，因此其临床应用目前仍受限。③几丁糖：几丁糖是从蟹中提取后再加工的脱N-乙酰基化合物，有一定抗肿瘤、提升免疫作用，其可选择性促进上皮细胞增殖，抑制成纤维细胞的生长，减少瘢痕粘连。几丁糖体内降解时间久，不良反应小，组织相容性好，可作为一种生物材料在组织间发挥屏障作用。研究证实，在动物体内联合应用几丁糖-聚丙烯网后，相较于单一应用聚丙烯网的空白组，联合应用组中瘢痕粘连明显减少[13]。④5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶是一种抗代谢药物，是阻断脱氧核糖尿苷酸转化为胸苷酸过程中的关键酶，通过干扰DNA与RNA的合成抑制细胞增殖。近年研究证实，5-氟尿嘧啶在局部应用可较好地预防瘢痕粘连，且较为安全[14]。

2.2 免疫抑制类药物 ①他克莫司(FK506)：FK506是由链霉菌中分离出的发酵化合产物，能使T淋巴细胞失活，抑制炎症因子释放，减少成纤维细胞的活化作用。有学者根据FK506的作用理论研究发现，其能以剂量依赖方式有效抑制大鼠椎板切除术后局部的瘢痕粘连，且浓度0.1 mg/mL疗效最佳[15]。②雷帕霉素(RAPA)：RAPA属于免疫抑制药物，可作用于多种细胞因子受体从而阻断细胞信号的传导，干扰细胞由G1期到S期，发挥免疫抑制效应。研究[16]发现，RAPA对大鼠椎板切除术后局部瘢痕粘连的抑制有显著效果，且在细胞培养中发现,其可上调PARP、Bax等凋亡蛋白表达，有效诱导成纤维细胞的凋亡、减少胶原蛋白分泌，其效果与RAPA浓度呈正相关。③其他免疫抑制类药物:甲氨蝶呤、秋水仙碱、苏拉明和吡美莫司等药物，局部使用后亦能有效改善术后瘢痕粘连。

2.3 NSAIDS及类固醇药物此两类药物均通过抑制炎症反应、肉芽组织生成而减少成纤维细胞的活化，以此发挥抑制瘢痕粘连的作用。目前已有研究评价了其效果的有效性[17]，然而亦有研究认为，其药物应用虽然可抑制瘢痕粘连生成，但仅限于延缓作用，最终瘢痕数量仍会达到峰值甚至会更多，因此临床上单纯使用这两种药物的预防方案已被淘汰。

2.4 Ca2+通道阻滞剂 Ca2+通道阻断剂能阻断离子通道，减少钙离子内流，降低心肌细胞中的钙离子浓度，目前临床广泛用于治疗高血压、心率失常等心脑血管疾病。然而最新研究证明，Ca2+通道阻断剂在抗炎、抗组织纤维化及瘢痕粘连及神经保护等方面均有一定疗效，其可通过抑制成纤维细胞增殖、下调TGF-β1及IL-6表达发挥作用[18]。

2.5 中成药物我国中成药预防术后瘢痕粘连的历史悠久，如丹参、当归、川穹嗪、姜黄素等多种中成提取药物，目前均有数据支持其对成纤维细胞的增殖有抑制作用，能有效减少组织纤维化生成，预防术后瘢痕粘连形成[19～22]，且因其配伍温和的药性、较小的不良反应、低廉价格及丰富的来源，此类中成药物临床应用广泛。

3 硬膜外瘢痕粘连的手术预防

硬膜外粘连的手术预防分为术中和术后两方面，术中术式精良与否和硬膜外瘢痕粘连的发生密切相关。目前，保持术中操作柔和、止血充分是学界公认减少术后硬膜外瘢痕粘连的有效方法。同时术中“微创”，即减少术区周围软组织的创伤，避免对椎板、椎间关节和椎体韧带造成损伤，术后清理术区残碎组织，放置有效引流后紧密缝合以免形成无效腔中血肿集聚，可最大限度减少术后硬膜外瘢痕粘连的形成。当术后已经出现瘢痕粘连及FBSS并有明确手术指征时，若行二次手术清理瘢痕组织仅能获得短暂的症状缓解，二次手术所带来的损伤在其术后仍会形成新的瘢痕组织。研究[23]表明，在硬膜外腔使用腔镜进行微创手术后，能有效松解硬膜外粘连的瘢痕组织，同时避免二次开放性损伤。

4 硬膜外瘢痕粘连的局部材料预防

根据Songer所提出的“三维立体学说”，硬膜外粘连由椎管前后方的瘢痕组织共同纤维化，最终于侧方形成联合包裹。以此学说为理论依据，应用阻隔材料局部分隔硬膜与周围软组织从而避免发生硬膜外瘢痕粘连成为新的研究热点。研究证实，术后局部选用自体组织覆盖(如游离脂肪、自体黄韧带)充当阻隔材料能有效减少术后瘢痕粘连的形成。这些新型材料均与局部组织良好相容：无炎症、无排异，不仅在术区起到机械屏障作用，同时新型的药物合成材料还可在局部缓慢释放药效成分，抑制成纤维细胞增殖的同时阻隔纤维化组织向椎管方向发展浸润。理论上来说这种药物合成材料的局部屏障是有效的预防手段，但应用时可能出现药物局部释放速度调节、材料局部降解时间调节及过度抑制纤维化导致材料自身压迫神经等问题，最终应用受限。