日光-光动力疗法在光化性角化病治疗中的研究进展

肖丽 张汝芝

苏州大学附属第三医院皮肤性病科（江苏常州213003）

光化性角化病（actinic keratosis，AK）主要是由慢性紫外线辐射引起的角质形成细胞的非典型癌前增生，有发展为鳞状细胞癌的风险［1-3］。AK 的其他风险因素是男性、老年和Fitzpatrick Ⅰ或Ⅱ型皮肤。AK 皮损常出现在曝光部位，如头面部、肩颈部、手背、前臂伸侧等。AK 皮损通常表现为日晒皮肤上出现肤色或淡红色扁平丘疹或小结节，呈播散性；或表现为境界不清的红斑、色素斑或毛细血管扩张。皮损边缘正常或有炎症现象，表面疣状增生，质硬，可呈斑块，或表面有轻微粘着性鳞屑。在可见的AK 皮损周围，同时存在着亚临床、不可见的光损伤区域，其可以转化为临床可见或复发的AK 病变和与日光相关性皮肤癌，目前这个过程称为区域性癌变。因此，所有的AK 均需要得到充分治疗。目前治疗AK 的方式大体上分为：皮损定向疗法和区域定向疗法，前者包括冷冻、外科切除、激光，后者包括外用药（5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、吡罗昔康、咪喹莫特等）及光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）［4］。关于PDT 的作用原理和传统PDT 的应用范围，已经有众多的文献描述［5-8］，光敏剂被足够长度的光激活，细胞线粒体中产生称为原卟啉IX 的代谢产物，其与细胞内的氧接触，选择性地引起细胞凋亡和坏死。PDT 的主要不良事件被认为与皮肤因素有关，包括水肿、烧灼感、红斑、瘙痒和结痂，这些是评价PDT 治疗安全性的重要指标。目前PDT 分为传统光动力疗法（conventional-PDT，c-PDT）和日光-光动力疗法（daylight-PDT，DL-PDT）。与c-PDT 相比，DL-PDT 被认为成本更低、耗时更短、副作用更小、操作更简单，因而逐渐得到人们的重视，本文只侧重于DL-PDT 在AK 治疗中的应用。

1 DL-PDT 的产生背景

局部PDT 作为一种有潜力的、非手术的实用性治疗方法，在非黑素瘤皮肤肿瘤和癌前期病变的治疗中发挥重要作用。临床上常用PDT 治疗AK、Bowen 病、浅表型和薄结节型基底细胞癌［4，9］。当非黑素瘤皮肤肿瘤的皮损面积较大、数目众多、部位特殊，不能采用皮损定向疗法时，或者患者不能耐受局部用药的刺激、炎症反应时，PDT 更具优势，安全有效，可以重复多次治疗，且能取得令人较满意的美容效果。上述都是临床常用的c-PDT。随着c-PDT 的广泛应用，人们也发现部分不利因素，例如，照光期间的局部疼痛常常让患者难以忍受，进而放弃治疗［10］。众所周知，PDT 的三要素是光敏剂、光和氧［11］。这种疼痛产生的原因是c-PDT 治疗期间，原卟啉IX 在光敏剂封包的3 h 内逐渐累积，激发光照射后，立即产生高浓度的活性氧物质，从而导致患者感觉局部不适和（或）疼痛，被治疗区面积较大时疼痛为甚。已经尝试采用各种方法来减轻PDT 期间的疼痛强度，例如治疗区进行冷水喷雾、风扇冷却、浸润麻醉或神经阻滞麻醉等，但这些方法的减痛效果甚微。对于大面积的AK 皮损区域，c-PDT 的治疗有时候难以全面覆盖。于是，很多专家开始研发DL-PDT。

2 DL-PDT 的临床应用指征

2.1 治疗AKDL-PDT 适用于I 级或II 级AK、亚临床病变或阳光照射区（面部和头皮）有光化性损伤的患者［9，12-13］。光化性损伤的患者的皮肤常表现为灰黄色、毛细血管扩张、色素沉着过度、粗糙和皱纹。有学者主张DL-PDT 用于大面积AK 的治疗［14］。一项南加利福尼亚州的研究报告，将DL-PDT 用于80 例多发性AK（与慢性光损伤相关）患者，治疗后临床症状改善，AK 皮损减少，其他衰老迹象减轻［9］。

尽管DL-PDT 未被批准用于III 级AK，但它们可以部分治疗，需要重复或辅助治疗［15-16］。DL-PDT 联合其他治疗方法为泛发性AK 患者，包括在肢体部位（预计单一疗法效果较差），提供了有效且实用的解决方案。有报道5-氟尿嘧啶预处理7 d 后，再进行DL-PDT，3 个月后随访发现，皮损清除率（62.7%）高于单独用DL-PDT 组（51.8%），差异有统计学意义（P=0.001）［15］。

2.2 预防或延迟AK 的发生大面积光化性损伤皮肤的治疗可能有助于减少新皮损和潜在新癌症的发生。在欧美国家，纳米乳剂氨基酮戊酸（aminolevulinic acid，ALA）的c-PDT 和DL-PDT 被批准用于整个癌变区域（众多AK 皮损，四周为光化性和日光诱发的损伤区域）的治疗［17］。一组专家推荐甲基氨基酮戊酸（methyl aminolevulinate，MAL）-DL-PDT 用于大规模光损伤患者的治疗，并得出结论，MAL-DL-PDT 治疗光化性损伤有效，且几乎没有疼痛，适用于大范围的光化性损伤的治疗。

3 DL-PDT 的操作细节

为防止治疗期间的晒伤，需在准备治疗前15 min 在所有治疗区域上涂抹防晒系数≥20 的防晒霜，但不能使用含有物理过滤剂（如锌、氧化铁、二氧化钛）的产品［18］。因为，这些含过滤剂的防晒霜会吸收或反射可见光，从而降低原卟啉IX 活化过程所需的光强度，影响PDT 疗效。研究显示光敏剂和防晒霜之间无相互作用［19］。为使光敏剂能更易渗透到皮损内部，需对治疗区进行预处理，如用一次性刮匙轻轻地刮除鳞屑和死皮、微晶磨削、激光等，但应避免出血［20］。预处理后，将光敏剂5-ALA 或MAL 乳剂薄层涂布于整个治疗区域，无需封包，30 min 内开始日光照射［21］。若超过这个时间，则开始照光时疼痛的风险增加。建议日光照射2 h，延长照射时间并不能增加疗效，反而会增强红斑反应。这是因为过度光照后线粒体中形成的过量原卟啉IX，从线粒体释放到其他细胞结构和细胞外区域中，从而引起其他细胞凋亡或坏死。治疗结束后，洗掉残留的光敏剂。在以后的几天，建议使用衣服罩或带边框的帽子遮蔽治疗区，以减少因可见光进一步照射而引起的炎症反应风险。也可以考虑局部使用皮质类固醇，可以减少炎症而不影响疗效。

4 DL-PDT 的疗效及影响因素

在AK 的临床诊疗中，医者通常以皮损清除率来评估DL-PDT 的疗效。皮损清除率与患者性别无关，而与初始皮损数目和AK 严重程度显著相关。肤色的差异可能会影响PDT 的疗效，因为黑色素可能通过吸收自由基和光来减弱光动力效应。6 个欧洲国家针对325 例头面部AK 患者，进行DL-PDT 疗效和患者满意度研究，单次MAL-DL-PDT治疗后3 个月，83.5%的患者皮损明显改善，45.9%的患者不需要再治疗，患者和医生对治疗的满意度分别为80.4%和90.3%［16］。对一个瑞士私人诊所中18 例患者（女6 例，男12 例，年龄60 ～85 岁，平均72 岁）进行的DL-PDT 进行回顾性分析得知，所有皮疹的清除率为77.0%，大多数患者报告无疼痛，并且局部皮肤反应（发痒或轻微瘙痒）在10 d 内消退［22］。

4.1 所用的光敏剂不同国家所用于临床的光敏剂稍有差异，以5-ALA 制剂、5-ALA 纳米乳制剂和MAL 制剂最常用［23］。与ALA 相比，MAL 具有更强的亲脂性和更深的皮肤渗透性。但是，不同研究中心所检测到的ALA 和MAL在AK 治疗中的疗效有所差异。

对26 个欧洲研究中心的600 例患者（每位患者头面部有4 ～8 个轻至中度的AK 皮损）进行观察，均采用传统的红光照射，纳米乳制剂ALA-PDT 组的皮损清除率为78.2%，MAL-PDT 组的皮损清除率为64.2%，差异有统计学意义（P＜0.05）［24］。

在一项对来自巴西圣保罗的面部至少有6 个AK 皮损的14 例患者（女10 例，男4 例）的研究中，MAL-DL-PDT 对Ⅰ级和Ⅱ级AK 皮损的清除率为86.0%，随访3 个月无复发［25］。在另一项随机、双侧面部对照研究中，13 例患者的177 个皮损（Ⅰ～Ⅲ级AK）接受DL-PDT，比较纳米乳制剂ALA 与MAL 疗效［26］。结果显示，当纳米乳制剂ALA-DLPDT 组（84 个皮损）与MAL-DL-PDT 组（93 个皮损）中各级AK 皮损的比例相同时，前组中AK 皮损的清除率为84.5%，而后组的皮损清除率为74.2%，差异无统计学意义（P=0.099）；但在随访期间，纳米乳制剂ALA-DL-PDT 组与MAL-DL-PDT 组分别出现4 和8 个新的Ⅰ级AK 皮损。对每位患者的半脸分析显示，ALA 对Ⅰ级AK 的清除率明显高于MAL，差异有统计学意义（P=0.027）；但是对于较厚的AK，两者清除率相等，差异无统计学意义（P=0.564）。然而，也有文献报道ALA 和MAL 在AK 治疗中的疗效差异无统计学意义。因此，仍需进行大量的临床试验以确定合适的光敏剂进行DL-PDT，从而有助于获得最佳的临床疗效。

4.2 AK 严重程度在231 例AK 患者参加的临床研究中，澳大利亚研究显示单次MAL-DL-PDT 和c-PDT 后3 个月，轻度AK 的皮损清除率分别为89.2%和92.8%；欧洲观察的清除率分别为70.0%和74.0%，因包含中等厚度皮损的患者，故皮损清除率低于澳大利亚研究组［9］。一项145 例（女28 例，男117 例，年龄47 ～95 岁，平均72 岁）患者（头面部至少有5 个AK 皮损）参与的临床试验提示DL-PDT对于较厚病变的AK疗效较低，单次DL-PDT后，Ⅰ级AK 皮损的3 个月清除率（75.9%）明显高于Ⅱ级（61.2%）和Ⅲ级（49.1%）AK 皮损的清除率，差异有统计学意义（P＜0.0001）［27］。一项在意大利进行的研究显示，DL-PDT对Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级AK 的有效率分别为87.0%、36.0%和25.0%［28］。一项澳大利亚多中心研究显示，薄的I 级AK 采用DL-PDT 后3 个月时，皮损完全消退率为96.0%，6 个月时无复发［9］。

4.3 患者的免疫状态器官移植受者的AK 仍可采用c-PDT［29］。尽管在器官移植受者和免疫功能的正常个体中c-PDT 的最初疗效类似，但在48 周的随访期内，器官移植受者皮损的复发率更高。PDT 在器官移植受者中功效降低可能与大量的上皮内病灶、更显著的角化过度、对治疗反应差的部位（如手背部）占比更高，以及局部继发性免疫应答的改变有关。在DL-PDT 应用前，点阵激光预处理皮损区域，有助于提高PDT 在器官移植受者中的疗效并增强患者的耐受性［30］。该研究显示DL-PDT 治疗后3 个月，预处理与未预处理组皮损的完全清除率分别为74.0%和46.0%，差异有统计学意义（P＜0.001）。

4.4 治疗期间的天气因素增加的原卟啉IX 光剂量和AK 增强的反应率之间存在线性相关性。为检测天气因素对DL-PDT 疗效的影响，已在特定国家（包括意大利、瑞士和巴西）进行临床研究。意大利的研究显示AK 皮损的临床反应与室外温度之间具有统计学意义的交互作用［28］。空气温度每增加1 ℃，DL-PDT 总体临床反应率就会增加2.0%，差异有统计学意义（RR = 1.02，P＜0.05），室外温度每上升5 ℃，皮损的完全清除率就增加3.0%，33、26、21 ℃时分别为86.0%、83.0%、80.0%。另一方面，室外温度升高有可能增加不良反应。而北欧的一个多中心研究表明，在光剂量阈值范围内，AK 的皮损反应与光剂量或天气条件无关［31］。但考虑到光剂量高于8 J/cm2时原卟啉IX 的累积以及患者的舒适度，治疗时环境温度最低为10 ℃，优先选择阴影光，以减少出汗和晒伤。一项6 个欧洲地区参与的研究表明，除北纬20 ～70°的北方国家的冬季外，一年中的大部分时间可以进行DL-PDT［32］；中美洲、南美洲以及澳大利亚则全年可进行DL-PDT［9］。

5 DL-PDT 的模拟替代光源研究

由于气候条件限制并不总是允许户外DL-PDT，因此日光的一些替代光源应运而生。有人研究了用于室内模拟“DL-PDT”的5 种不同灯具的光谱，分别是卤素灯（投影仪和幻灯机）、白色发光二极管（light-emitting diode，LED）灯、红色LED 面板灯和用于c-PDT 的灯，作为模拟DL-PDT的替代光源［33-34］。研究发现卤素灯、白色LED 灯和红色LED 灯的光源均可以用于室内DL-PDT。研究者利用在治疗室天花板上安装照明源，患者涂布纳米乳剂ALA 30 min后，进入该室内并持续2 h，间隔1 周后重复1 次治疗［35］。2 次治疗后3 个月，患者的治愈率为75.0%（I 级AK 患者为82.0%，至少有1 个Ⅱ级AK 的患者为67.0%），皮损清除率为93.0%。采用模拟DL-PDT 治疗，患者很少或几乎无痛，耐受性良好。

一项研究比较了DL-PDT 和人工白光（artificial white light，AWL）LED -PDT 治疗前额和头皮上AK 的疗效［36］。两组均使用MAL 作为光敏剂，DL-PDT 组按照标准处理流程操作，AWL-PDT 组使用LED 的光谱作为光源。单次治 疗 后1 个 月，DL-PDT 组 和AWL-PDT 组 的AK 分 别 减 少62.3%和67.7%，差异无统计学意义（P=0.13）；在3 和6 个月时，两组AK 皮损减少的百分比差异无统计学意义（P ＞0.05）；在9 个月时，AK 皮损分别减少48.4%和64.4%，差异无统计学意义（P = 0.05）。两种治疗均具有高度的耐受性，且疼痛差异无统计学意义（P=0.37）。

为使DL-PDT 在寒冷、刮风或多雨的天气下仍能进行，研究者发明了由一层玻璃构成的玻璃温室（glass greenhouse），该温室顶部的玻璃上涂有丙烯酸树脂。因此，玻璃温室也适用于DL-PDT，日光作用仅降低了25.0%，并且穿过温室玻璃的UVB 辐射很少，不需要防晒［33］。

6 小结

DL-PDT 适用于Ⅰ级或Ⅱ级AK、亚临床病变或有光化性损伤的患者，也可尝试用于治疗Ⅲ级AK。目前还在探索DL-PDT 的其他适应证，挖掘PDT 作为治疗皮肤病有用平台的潜力。为了克服环境因素的限制，目前正在研究模拟PDT 的替代光源。总之，目前证据表明，DL-PDT 是一种有效且耐受良好治疗和预防AK 的疗法，尤其适合于头面部大面积、多发性皮损。