呼出气一氧化碳在成人哮喘中的作用研究进展

卢敏燕 马礼兵

桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科，桂林医学院呼吸疾病研究所，广西壮族自治区教育厅高校呼吸疾病重点实验室（广西桂林541001）

支气管哮喘是气道的一种慢性炎症性疾病，对潜在气道炎症的识别和治疗是有效管理哮喘的关键［1］。目前的研究结果表明，呼出气一氧化碳（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是一种无创、易于获得的生物标志物，可被认为是预测哮喘发展和恶化、识别特定哮喘表型、辅助特定人群哮喘诊断和管理、监测标准皮质类固醇和生物治疗效果的有用工具［2-3］。一氧化氮（NO）可产生于呼吸道内的各种细胞类型，NO 产量的增加导致T 辅助性细胞2（Th2）数量的增加，促进了哮喘患者嗜酸性炎症的过程［4］。呼出的NO 起源于上呼吸道，在调节、保护和防御过程中发挥不同程度的作用［5］。1993年首次报道了哮喘患者FeNO 水平升高的情况，在ATS 指南中，建议使用FeNO 诊断嗜酸性气道炎症并确定对类固醇反应［6］。44%的哮喘患者气道中诱导型一氧化氮合酶和精氨酸酶2 表达增高，说明FeNO 是高精氨酸代谢内型的标志［7］。FeNO 被公认与哮喘2 型气道炎症的发病机制相关，被认为是哮喘诊断、识别表型、病程管理、监测皮质类固醇疗效的有用工具。目前FeNO被越来越多临床医生重视并运用于临床诊疗中，FeNO 在哮喘患者中的价值被更多的挖掘出来，现在就FeNO在成人哮喘中的作用做一综述。

哮喘被认为是由环境和遗传因素之间复杂的相互作用造成的异质性综合征，进而产生不同的临床表现和表型，嗜酸性哮喘是严重哮喘最常见的表型，其特征是Th2 和IL-5 等2 型固有淋巴细胞的异常产生和释放2 型细胞因子，并导致血液和呼吸道嗜酸性粒细胞的持续增加和激活［8］。许多公认的生物标志物与2 型气道炎症的机制有关，包括FeNO、血清IgE、周蛋白、血和痰嗜酸性粒细胞［9］。一项纳入26 项因素分析的调查研究，包括4 518 例参与者的meta 分析得出，FeNO 诊断哮喘的总敏感性为0.65（95%CI：0.58 ～0.72），总特异性为0.82（0.76 ～0.86），诊 断OR为9.23（6.55 ～13.01），曲线下面积为0.80（0.77 ～0.85）［10］。另一项纳入共25 项因素分析的调查研究，包括3 983 例受试者的荟萃分析显示，FeNO 测量在哮喘诊断中的总敏感性、特异性和诊断优势比（DOR）分别为72%（95%CI：70% ～74%）、78%（95%CI：76%～80%）和15.92（95%CI：10.70 ～23.68），且在亚组分析中证明FeNO 对激素依赖型和非吸烟型哮喘患者，尤其是慢性咳嗽患者的哮喘诊断具有较高的准确性［11］。一项采用多阈值模型对26 项因素分析的调查研究中的4 518 例参与者共提取53 种不同的FeNO 截断值，共150 组数据进行分析，证明只有当哮喘的预检概率至少为30%时，才能有意义地诊断哮喘，在这种情况下，FENO ＞50 ppb 的阳性预测值为0.76（95%CI：0.29 ～0.96），FeNO ＜20 ppb 的阴性预测值为0.86（95%CI：0.66～0.95）［12］。

在支气管刺激试验确诊哮喘患者组中，64 ppb为FeNO 鉴别哮喘的最佳截止值，敏感性为52.0%，特异性为94.35%。在支气管扩张试验确诊哮喘患者组中，41 ppb 是FeNO 鉴别哮喘的最佳截止值，敏感性为72.43%，特异性为74.85%。影响因素分析表明性别是影响患者FeNO 水平的独立因素［13］。一项系统综述表明，FeNO 在成人哮喘诊断中的敏感性和特异性的最佳截止值从12 ～55 ppb不等，然而，即使在具有相似特征的亚组研究中，FeNO 在50 ppb 也具有不同的诊断准确性，FeNO诊断成人哮喘的准确性、最佳截止值和通路内FeNO 在50 ppb 的最佳位置仍然缺乏证据［14］。此外，FeNO水平不受妊娠及不同妊娠期的影响，FeNO水平在哮喘孕妇中呈上升趋势，是诊断妊娠期哮喘的重要检查指标［15］。FeNO 与哮喘的关系可用遗传学和致敏作用来解释［16］。在从不吸烟或者曾经吸烟的人中，与非变应性哮喘相比，变应性哮喘患者FeNO 值较高，但不包括现在的吸烟者，这些发现对FeNO 在吸烟者中的临床价值提出了质疑［17］。综上，FeNO 是支气管哮喘的有效辅助诊断方法，但是其最佳截止值及适合人群仍然存在争议。

1 FeNO 与肺功能

FeNO 测定可作为一种新的、重复性好、易于进行肺功能检测的方法［18］。在随访2年以上的哮喘患者中，FeNO 平均水平与FEV1 的年度变化呈显著负相关，平均FeNO 水平升高可能是哮喘患者肺功能下降的一个标志［19］。FeNO 水平＞40.3 ppb对FEV1 快速下降的患者具有43%的敏感性和86%的特异性，FeNO 水平为40 ppb 与FEV1 的加速下降独立相关（P＜0.05），表明FeNO 在鉴别哮喘患者中谁有肺功能逐渐丧失的危险方面具有潜在的价值［20］。肺功能测定和FeNO 之间没有显著的相关性，强调了它们是哮喘不同的生理参数［21］。肺功能测定是诊断慢性阻塞性肺疾病的金标准，也是临床医生鉴别哮喘与慢性阻塞性肺疾病的手段之一，FeNO 与FEV1 的相关性也许可以指导临床医生更好的管理哮喘患者。

2 影响FeNO 测量的因素

FeNO 具有良好的重现性，SILKOFF 等［22］以35 ppb 为截止值，将哮喘分为低FeNO 表型（FENO ＜35 ppb）与高FeNO 表型（FeNO ≥35 ppb），且低FeNO 表型更加稳定。研究表明，在没有任何炎症变化的情况下，气道口径的减小会降低FeNO 水平［23］。在FeNO 值的测量之前应避免使用短效b2激动剂，因为它们可能会导致FeNO 值的增加或减少超过30%［24］。LIU 等［25］证明沙丁胺醇支气管扩张试验对FeNO 测定影响较小，但Mch 支气管刺激试验可显著降低哮喘患者测量的FeNO 值，因此对FeNO 后值应谨慎评估。在呼气流量为30 ～300 mL/s 时，与自来水漱口水相比，碳酸水漱口水可以显著降低口咽部NO，进行FeNO 测量时应用碳酸水漱口有助于减少误差［26］。FeNO 在职业性哮喘患者中随致敏程度的增加而增加，与非敏感组相比，高敏感组FeNO 水平升高83%，低敏感组FeNO 水平升高30%［27］。临床上影响FeNO 测量的因素较多，临床医生在解读FeNO 时应综合评估。

3 FeNO 在哮喘患者中与ICS 的关系

FeNO 是哮喘气道嗜酸性炎症敏感的标志物［28］。在哮喘控制欠佳、合并哮喘症状、喘息、鼻炎病史和存在鼻炎症状的患者中，FeNO 值显著高于对照组，而合并胃食管反流病和既往有肺炎病史的患者FeNO 值显著低于对照组，使用最低皮质类固醇剂量的患者FeNO 值升高，FeNO 值为29.9 ppb 的临界值时可以很好地预测（AUC 0.7）控制不良的哮喘，以上结果证明临床实践中的FeNO 评估可能是监测哮喘的有用工具，因为它与多种临床因素相关［29］。BJERREGAARD 等研究［30］发现，ICSs 试验28 d 后，82%的哮喘患者FeNO 值下降，证明FeNO 可用于预测ICS 治疗的临床反应。FeNO和血嗜酸性粒细胞能够预测加重期痰嗜酸性粒细胞≥3%［31］。21 ppb 的FeNO 截止点能最好地检测出3%的嗜酸性痰菌，在非糖皮质激素敏感的患者中，FeNO ＜21 ppb 能够排除气道嗜酸性粒细胞增多［32］。严重哮喘是由嗜酸性哮喘等表型组成的异质性疾病，ERS/ATS 指南建议使用痰嗜酸性粒细胞计数和FeNO 指导严重哮喘的治疗［33］；最近的一项荟萃分析数据显示，FeNO 监测可使病情恶化的风险降低40% ～50%，监测FeNO 与显著降低医疗成本有关，支持FeNO 作为一种具有成本效益的诊断工具，具有管理哮喘恶化的临床效用［34］。对Fe-NO 的测量使临床医生能够评估潜在的气道炎症，从而与真实的哮喘临床评估相比，显著修订了他们的治疗计划［1］。在年轻哮喘患者中，2 型炎症的局部（FeNO）和全身（血嗜酸性粒细胞）标志物同时升高，与气道高反应性和哮喘失控的更高可能性有关［35］。重症哮喘患者对全身皮质类固醇激素的反应在FeNO 和嗜酸性粒细胞方面存在差异。为了改善哮喘的控制，有必要同时抑制持续性嗜酸性粒细胞和高FeNO［36］。MARTIN 等［37］研究表明，FeNO 对哮喘的诊断没有帮助，但在预测ICS 反应方面是准确的。此外，2018年GINA 指南指出FeNO 不能单独作为诊断或排除哮喘的指标，但可以作为评估是否启动ICS 治疗的指标：在未行激素治疗、有非特异性呼吸道症状的哮喘患者中（主要为非吸烟者），FeNO ＞50 ppb 提示ICS 短期疗效佳（2018 哮喘防治指南）［38］。

4 结论与展望

FeNO 是气道嗜酸性炎症和哮喘患者对皮质类固醇反应的生物标志物，其测量具有无创、重复性好、简单等优点，对FeNO 的测量使临床医生能够评估潜在的气道炎症，尤其是用于辅助哮喘诊断、预测急性加重风险、指导激素治疗方案以及管理哮喘等方面取得较好的作用，极大的提高了非典型哮喘的诊断率，降低了哮喘的漏诊率、误诊率、住院率及住院成本等，提高了哮喘患者的生存质量。部分研究认为FeNO 水平升高可能是哮喘患者肺功能下降的一个标志，但是，肺功能测定和FeNO 之间的关系仍存在争议。此外，FeNO 作为诊断或排除哮喘的单独指标尚无明确的共识。且影响FeNO 测量的因素较多，解读FeNO 需要综合评估患者个人情况。目前，FeNO 作为诊断、预测疗效等的最佳截断值各大研究得出结论不一，仍需更大的研究样本进一步的研究FeNO 在成人哮喘中的最佳使用方法，使用何种管理方案和阻断剂等。总之，FeNO 作为气道嗜酸性炎症的生物标志物，其价值不仅局限于成人哮喘的研究，在临床试验中可以纳入更多气道嗜酸性炎症疾病，比如慢性阻塞性肺疾病与哮喘重叠综合征等，结合肺功能，识别出更多具有共同病理生理基础的气道嗜酸性炎症疾病，这可能更有助于临床医生治疗与管理患者，更有助于嗜酸性气道炎症患者的识别与精准治疗。