接受硬膜外分娩镇痛产妇产时发热原因及其对母婴影响的研究进展

张艳菊，于志强，王建波

(天津市中心妇产科医院)

分娩时剧烈疼痛可引起产妇发生一系列神经生理学变化，可导致母婴机能和代谢改变，发生不良妊娠结局。在保证母婴安全的前提下，寻求最佳分娩镇痛方法有着十分重要的临床意义。目前临床上使用最有效且最广泛的分娩镇痛方法是硬膜外分娩镇痛，可通过灵活调整药物种类、浓度达到分娩镇痛的要求。Fusi等［1]首次报道了接受硬膜外分娩镇痛的产妇体温可略有升高，产程长且镇痛时间≥4 h的产妇体温升高约为0.58℃，但没有出现明显发热(体温超过38℃)，也未出现不良后果，他提出这种体温上升与临床感染无关，可能是由硬膜外镇痛引起的血管和体温调节改变共同作用的结果。随后，国内外越来越多的研究［2]发现，接受硬膜外分娩镇痛的产妇出现产时体温升高或发热的概率明显高于未接受硬膜外分娩镇痛的产妇，但其发热的具体原因和机制尚不明确。口腔是公认的分娩产妇发热的测温部位。2015年，美国国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)将分娩时产妇口腔体温≥39℃定义为产时发热;如果口腔温度 ＜39℃，但间隔30 min的两次口腔体温读数均＞38℃，也定义为产时发热［3]。目前国内研究多以产妇口腔体温≥38℃为产时发热的标准。现将近年来接受硬膜外分娩镇痛产妇产时发热的原因及对母婴的影响最新研究进展综述如下，旨在为临床处理产时发热提供理论依据。

1 接受硬膜外分娩镇痛产妇产时发热的原因

国内外各个研究［4]中产时发热的发生率差异较大，从1.6% ～46.3%，平均约20%，产时发热可能与产程进展及硬膜外分娩镇痛相关，但也有研究［5]发现，接受硬膜外分娩镇痛的产妇在镇痛约5 h后体温有上升趋势，但并没有发热现象。因此硬膜外分娩镇痛与母体产时发热间的关系目前仍存在争议。一般研究认为硬膜外分娩镇痛后产妇发热是特发性的，目前其具体发生机制尚不明确，主要有炎症反应、母体体温调节紊乱及硬膜外分娩镇痛剂药物反应等。

1.1 炎症反应

1.1.1 感染性炎症反应 感染性发热指病原微生物进入羊膜腔引起羊水、胎膜、羊膜、绒毛膜、胎盘的感染，多表现为急性宫腔内感染，在排除上呼吸道及泌尿道感染后根据胎盘镜检查结果最终确诊。传统上，产妇发热主要被认为是由于羊膜腔感染或绒毛膜羊膜炎引起。胎盘病理检查是判断产妇羊膜腔感染或绒毛膜羊膜炎的金标准。

一项回归性研究［6]发现，高 BMI、较长分娩镇痛时间、较长胎膜早破到分娩结束时间、较多次阴道检查是产时发热的危险因素，其中高 BMI是其独立危险因素。以上高发危险因素更容易导致产妇机体发生感染性炎症。硬膜外分娩镇痛可能会延长产程，产程延长会增加阴道检查次数，增加微生物上行感染几率，导致绒毛膜羊膜炎的风险上升，进而引发感染导致发热。Riley等［7]采用胎盘细菌培养及PCR技术，发现硬膜外分娩镇痛组和非硬膜外分娩镇痛组产妇胎盘感染率和母体炎症反应程度相似，但接受硬膜外分娩镇痛的产妇产时发热率更高(22.7%vs 6%)。因此提出硬膜外相关性发热与炎症状态有关，但与感染的相关性不大。

有研究［8]进一步支持无菌性炎症的假设，在硬膜外置管前预防性使用抗生素并不能降低硬膜外相关产时发热率，与对照组相比，两组产妇发热的发生率分别为40%和38%，而且抗生素对胎盘的炎性病理改变也没有影响，但进一步研究却发现胎盘炎性反应与产妇发热之间存在明显相关性。接受硬膜外分娩镇痛并且发热的产妇，胎盘更多的表为感染性炎症。有研究［9]回顾了临床上一年间的胎盘组织学结果，发现大约50%的病理学病例存在感染，将这些数据与分娩时硬膜外镇痛的使用和产妇发热(＞38℃)的结果结合分析，最终确认硬膜外分娩镇痛和胎盘感染是分娩时产妇发热的独立因素。这表明硬膜外分娩镇痛不会引起感染，但却是产时发热的独立原因。由于在各种研究中一直缺乏临床上的微生物学依据，因此原发性感染可能并不是硬膜外相关产时发热的主要病理生理机制。产时发热可能是多种因素之间相互作用或干扰产生的综合作用的结果。

1.1.2 非感染性炎症反应 Goetzl等［10]发现产妇接受硬膜外分娩镇痛后，促炎细胞因子白细胞介素－6(IL－6)水平在镇痛后明显升高，与硬膜外镇痛持续时间呈正相关。这表明发热反应不是分娩的生理过程，可能是硬膜外镇痛自身诱导的炎症反应。目前最受国内外研究者关注也认为最有可能的机制就是这种无菌性炎症机制，即产妇接受硬膜外分娩镇痛后激活了体内高炎症状态，内分泌免疫平衡失调，体内无菌性炎症应答放大，产生IL－6、IL－8、IL－1b、TNF－α等大量内源性发热介质，从而导致产妇产时体温升高甚至发热。

有研究［11]证实，自然生产的产妇体内促炎细胞因子和免疫调节分子的产生增加，这些炎症系统的激活参与了子宫肌层的准备和激活以进行分娩。Neal等［12]发现与尚未启动生产的产妇相比，宫口扩张＜6 cm的产妇血液中中性粒细胞、IL－6、IL－10浓度明显增高。

因此，接受硬膜外分娩镇痛的产妇的产时发热率明显增加，可能是由于发热产妇血清中IL－6水平在分娩镇痛前就已显著升高，产时发热与入院时的产妇免疫状态被激活相关(IL－6、IL－8水平升高)。有研究［13]认为母体血清 中IL－6水平是产时发热的强有力的标志，入院时IL－6可以预测发热，高于11 pg/mL，不管选择哪种分娩镇痛方式，产妇都会发热。而生产过程中接受硬膜外分娩镇痛的产妇，无论是否发热，IL－6在分娩过程中升高程度更大。Roberts等［14]研究证实，产时发热与硬膜外镇痛及组织学绒毛膜羊膜炎相关。但组织学上证实绒毛膜羊膜炎是非感染性炎症，并且与入院时的产妇免疫状态被激活相关(IL－6、IL－8水平升高)。

由此可见，硬膜外分娩镇痛和产时发热之间可能并不是剂量效应，而是一种触发效应，硬膜外镇痛作用于炎症敏感状态的产妇，阻滞后不久激活了产妇体内促炎因子的释放，引起大量内源性发热介质的产生，引发发热。有研究将接受硬膜外分娩镇痛的产妇分为对乙酰氨基酚组和安慰剂组，发现预防性使用对乙酰氨基酚并不能影响母体的温度曲线，两组的发热率相同［15]，这表明硬膜外产时发热并不是对母体中枢介导的体温调节的干扰。而预防性使用糖皮质激素虽然可在一定程度显著抑制硬膜外分娩镇痛产妇的发热，但却增加了新生儿无症状性菌血症的发生风险［16]。同样，通过硬膜外联合应用小剂量地塞米松(0.2 mg/mL)也可缓解产妇体温升高，同时降低产妇血浆IL－6水平［17]，但对于激素是否可以常规使用仍需要进行更大规模的随机对照研究来证实。

目前仍没有简单的硬膜外分娩镇痛动物模型，因此这些都是间接证据。硬膜外分娩镇痛是否直接导致或引起母体炎症状态的升高尚需进一步研究。

1.2 母体体温调节紊乱 母体体温调节紊乱可能是导致产时发热的重要原因之一［1]。体温调节因素包括环境温度，散热受损和产热增加。有研究认为母体发热是由于分娩间环境温度较高不易于体热散发，但这并不能解释选择硬膜外镇痛的产妇与没有硬膜外镇痛的产妇之间的差异。另外，正常分娩过程中，产妇通过子宫收缩、骨骼肌运动及疼痛产热，通过过度通气及出汗蒸发散热，以此保持机体的正常体温。硬膜外阻滞后，阻滞平面以下区域血管扩张，阻滞平面以上血管代偿收缩，散热减少。另外，冷热感觉阻滞不同步，温热觉阻滞发生比较早，而寒冷刺激的持续存在使得体温调节中枢得到错误信息，机体反应为产热增加。镇痛起效后疼痛缓解的产妇，通气量下降，呼吸道散热和出汗减少，导致机体散热减少。综合结果就是产热多于散热，热量不能有效散发，这种血管收缩功能的改变以及产热和散热不平衡使产妇体温升高。

最近一项研究［18]使用ExSpiron呼吸量监测仪(RVM)测量了接受硬膜外镇痛的41名足月产妇的肺分钟通气量(MV)、呼吸频率(RR)和潮气量(TV)，结果发现与基线相比，硬膜外镇痛开始后2 h，累积MV减少(437±852)L，4 h累积MV减少(1 431±795)L，差异均具有统计学意义。但其与母体温度变化之间的关联较弱，因此产妇MV和分娩镇痛期间温度变化之间的关联值得进一步研究。1.3 硬膜外分娩镇痛药物作用 阿片类药物对包括人类在内的许多物种的体温可以产生影响，硬膜外使用阿片类药物可能与较低的产妇发热率有关。有研究［19]发现，舒芬太尼联合罗哌卡因应用于分娩镇痛，比单独使用罗哌卡因可有效降低产程期间发热率。也有研究［5]发现，产时发热与硬膜外是否联合使用阿片类药物无关。Negishi等［20]研究了健康的非妊娠志愿者并通过IV IL－2诱发发热。他们发现静脉注射芬太尼可缓解对机体致热源的反应，而硬膜外罗哌卡因和硬膜外罗哌卡因－芬太尼则不会抑制发热。这表明也许只有全身用药，阿片类药物才可以影响机体温度，而硬膜外给药总剂量必须高于某一阈值，才能达到这种效果，但这种机制仍需进一步研究。

硬膜外分娩镇痛时，低浓度的局麻药可以更少地抑制产妇过度通气和出汗，降低血浆中IL－6、TNF－α浓度，降低炎症反应，因此0.075%的罗哌卡因较0.1%浓度更能降低产妇的平均体温［21，22]。

硬膜外使用不同的局麻药对产时发热影响不同，这可能与硬膜外分娩相关的炎症刺激的持续程度有关。一项回顾性队列研究［23]比较了0.08%罗哌卡因和0.06%左布比卡因用于硬膜外分娩镇痛，发现罗哌卡因产妇发热率明显低于左布比卡因组。Sultan等［11]认为，硬膜外镇痛使用的的局部麻醉药可能通过免疫调节和细胞损伤触发无菌性炎症进而引起发热。局部麻醉药物的免疫调节作用包括抑制中性粒细胞的移动性、吞噬作用、趋化性和超氧化物的产生。最近一项研究均发现布比卡因通过降低循环白细胞中的胱天蛋白酶－1活性和抗热原白细胞介素受体拮抗剂IL－1ra分泌释放，从而促进了硬膜外产时发热的发生［24]。

除了给药种类和浓度，还有研究［25]发现，与连续硬膜外分娩镇痛相比，硬膜外分娩镇痛过程中间断给药可显著降低产妇产时发热率，这可能是给药间歇机体散热功能部分恢复的原因。

Kozlov等［26]报道硬膜外置管或给药是通过激活辣椒素受体(TRPV1)导致发热，所谓TRPV1受体作用是指假设局麻药在这种受体上起激动剂/拮抗剂的作用，其中激动剂作用可能导致IL－6和其他炎症介质的释放，而拮抗剂的作用可能通过改变温度调节引起发热。有研究报道非妊娠妇女术后长时间硬膜外镇痛也会有体温升高的现象，由此可见发热可能并不仅仅与分娩有关［27]。但对于这种假设的真实性，目前仍需进一步研究。产妇输液量的多少对硬膜外分娩镇痛产时发热的影响，各研究间结果也不尽相同［28，29]。

2 接受硬膜外分娩镇痛产妇产时发热对母婴的影响

2.1 产时发热对产妇的影响 产妇发热后可出现心率增快，心输出量和耗氧量增加，母体基础代谢率上升，体内酸性代谢产物增加，容易引起机体酸碱失衡和电解质紊乱。由于硬膜外相关产时发热几乎无法与宫腔感染引起的发热区分鉴别开来，因此发热产妇几乎都被诊断为感染，进行血培养感染排查、宫腔拭子培养以及胎盘病理检查的概率增加，并接受抗生素治疗，导致成本增加和不必要的治疗，甚至可能会改变产科产程的管理，导致器械助产或剖宫产的几率升高。一项前瞻性研究［30]发现，接受分娩镇痛的产妇发热率明显高于未接受分娩镇痛的产妇(36.9%vs.5.8%)，发热产妇中有 90.4% 的人接受了硬膜外分娩镇痛，且发热产妇的剖宫产率和器械助产率(25.2%vs.8.5%)也明显高于未发热产妇。

2.2 产时发热对新生儿的影响 母体产时发热对新生儿同样产生不良影响。宫腔内酸性物质蓄积，宫内温度上升，从而造成胎儿散热异常，胎心增快，血液循环异常，发生胎儿窘迫甚至胎死宫内等不良的分娩结局。有研究［31]表明，硬膜外分娩镇痛与产时发热和新生儿抗生素暴露风险增加相关。围产期产妇发热常作为绒毛膜羊膜炎最初的诊断依据。考虑到胎儿可能受到宫内感染的危险，这种假定的绒毛膜羊膜炎不仅导致母体过多的使用抗生素，而且也以此指导新生儿的诊治，临床医生会更积极的对新生儿进行感染性排查，脓毒症评估甚至抗生素治疗。

目前认为母体炎症状态与新生儿脑病有关。一项4 915例产妇的前瞻性研究［32]报道，新生儿脑病的诊断与发热显著相关，而发热和新生儿脑病之间的关系与其他已知的产时危险因素无关。这为母体炎症过程在新生儿神经系统疾病的病因学中的作用提供了进一步的证据。Greenwell等［33]报道了短期内新生儿结局与使用硬膜外镇痛和最大母体温度有关，发烧＞38°C的女性所生婴儿所有不良结局(包括肌张力减退，辅助通气，1分钟和5分钟Apgar评分＜7，以及早发性癫痫发作)的风险增加了2～6倍。

宫内炎症可以导致胎儿脑部炎症和神经毒性。Elovitz等［34]研究了低剂量脂多糖对足月小鼠宫内暴露的类似模型，发现子宫内羊膜液中以及母体血清中IL－6的相关增加，使暴露的幼鼠的肿瘤坏死因子的脑表达显著增加，且皮质培养物中的树突计数减少。即使在低水平且没有感染的情况下，宫内炎症也可对足月胎儿脑部神经元产生不利影响，导致炎症和神经毒性，但这种单独的炎症状态对胎儿脑神经的破坏性仍值得讨论。

然而最近的一些研究发现母体和胎儿组织中炎性生物标志物的存在可能是独立事件。宫内炎症包括绒毛膜羊膜炎(母体组织的炎症)和脐带炎(胎儿组织的炎症)。有研究［35]检测了25名产妇种细胞因子的水平，分别在分娩时从母体组织和胎儿脐血管中取样，并与胎盘病理结果相关联。在新生儿6个月时进行神经系统评估，结果发现母体发生绒毛膜感染的细胞因子升高，但与新生儿不良结局无关。而另一方面，新生儿脐带炎(胎儿胎盘炎症)的母体和胎儿的细胞因子均升高，且这些细胞因子的升高与新生儿较差的神经系统有关。这项研究表明，胎儿组织的炎症最可能是炎性细胞因子和新生儿神经系统结局改变之间的联系纽带。

瑞典一项对瑞士出生登记处近30万新生儿进行调查［36]，发现约44%的女性生产时接受了硬膜外分娩镇痛，硬膜外分娩镇痛与较低的Apgar评分相关，但与新生儿神经系统并发症无关，而母体发热与惊厥和新生儿脑缺血独立相关。此研究表明硬膜外相关产时发热可能是良性的温度升高，与新生儿神经系统后果并不存在因果关系。

综上所述，硬膜外分娩镇痛与产妇产时发热密切相关，感染性炎症反应或非感染性炎症反应、母体体温调节紊乱、阿片类、局部麻醉等硬膜外分娩镇痛药物作用可能导致产时发热。产时发热的产妇可出现机体酸碱失衡、电解质紊乱;产时发热可导致绒毛膜羊膜炎、脐带炎、新生儿脑病、胎儿窘迫甚至胎死宫内等不良分娩结局。对于接受硬膜外分娩镇痛的产妇在分娩期间要常规监测母体温度，及时发现产时发热。尤其是对于产时发热的高危人群，更应加强分娩期间体温的监测。目前对产时发热的控制尚无确切有效的办法，有研究［37]认为，产程延长是产妇发热的独立危险因素，避免产程过长是控制产时发热的有效举措。因此生产过程中使用较高剂量的催产素可以减少第一产程的持续时间，并降低产时发热的速度［38]。对持续性枕后位的产妇进行手动旋转改变胎位也与降低产时发热风险有关［39]。分娩过程应密切观察产妇产程以及胎心变化，如果没有感染指征或母儿状况稳定，可以继续观察，不必过分积极处理;若怀疑发热由宫内感染所致时，给予抗生素;若出现胎儿窘迫或产程异常应及时终止妊娠。