药物性肝损伤患者的临床、治疗及预后特点

刘安步，胡建国

(1银川市第一人民医院，银川750001;2宁夏医科大学总医院)

药物性肝损伤(DILI)是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一，发病比例占ADR的3.0%～9.0%，严重者可导致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡［1]。目前世界上发现有超过1 100种药物含有潜在的肝脏毒性作用［2]。在欧美发达国家导致DILI的药物主要为非甾体类抗炎药、抗菌药和神经系统用药［3]。在我国导致DILI的药物主要有中草药、膳食补充剂和抗菌药，其中传统中药占我国DILI致病药物的第1位。近年来我国的DILI发病率逐年增高。目前关于DILI的临床特点相关报道较少。我们回顾性分析了570例DILI患者的临床资料，总结DILI的临床、治疗及预后特点。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择本院2011年1月～2018年12月住院患者诊断为DILI的患者570例。依据2015年药物性肝损伤诊治指南［4]确定的纳入标准为：确认有肝损伤，需满足DILI生化学诊断标准(谷丙转氨酶 ALT≥5 ULN、ALP≥2 ULN、ALT≥3 ULN且 TBil≥2 ULN)中任何一项;出现临床症状异常之前存在可疑药物应用史;排除外酒精性、非酒精性脂肪性、病毒性、自身免疫及感染诱发、血流动力学异常等其他继发性因素;因果关系量表(RUCAM)评分≥6 分者［5]。

1.2 资料分析方法 收集570例患者的性别、年龄、临床表现、导致DILI的给药途径及种类、DILI的临床分型、不同年份DILI发病的临床特点、治疗方法及预后。临床分型标准为：肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且 R≥5;胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且 R≤2;混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件进行处理。计量资料符合正态分布者用±s表示，2组间比较用t检验，3组间差异比较采用单因素方差分析;计量资料不符合正态分布者用中位数及四分位间距［M(P25～P75)]表示，组间差异比较采用Kruskal－Wallis H检验;计数资料采用例数或构成比表示，差异比较采用χ2检验，以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

570例患者中男230例(38.30%)、女340例(61.70%)，年龄 1 ～89(46.89 ±16.13)岁，其中女性年龄(46.84 ±14.77)岁、男性年龄(46.97 ±17.99)岁。570例患者400例(70.18%)年龄40～79岁。570例患者中253例(20.42%)无明显临床症状，以肝功能异常就诊;317例起病时存在明显临床症状，且多为两种或两种以上，其中皮肤或巩膜黄染198例、乏力226例、纳差144例、尿黄157例、恶心130例、呕吐62例、腹胀91例、腹泻8例、厌油腻32例、腹痛不适32例、皮疹16例、皮肤瘙痒59例、腰痛3例、陶土样便14例、发热15例、寒战2例、四肢麻木2例、胸闷2例;12例患者出现严重临床症状，其中4例意识不清、8例出血。

570例患者导致DILI的给药方式为口服420例(73.68%)、静脉滴注112 例(19.65%)、静脉注射 9例(1.58%)、鞘内注射 2 例(0.35%)、肌内注射 3例(0.53%)、皮下注射 7 例(1.23%)、泵 5 例(0.88%)及其他(涂抹患处等)12 例(2.11%)。导致DILI的药物有17类，主要包括：中草药203例(35.61%);抗感染药物89 例(15.61%)，其中抗真菌药7 例(1.23%)、抗病毒药 8 例(1.40%)、抗结核药21例(3.68%)、抗生素 53 例(9.30%);解热镇痛药65例(11.40%);抗肿瘤药52例(9.12%);心血管类用药57例(10.00%)，其中他汀类用药53例(8.79%);激素类用药22 例(3.86%);皮肤病相关用药8例(1.40%);神经精神相关用药11例(1.93%);抗凝类药物10例(1.75%);风湿免疫相关用药 7例(1.23%);甲亢治疗药物 8例(1.40%);降压药 2 例(0.35%);降糖药 6 例(1.05%);蒙药 9 例(1.58%);保健品 13 例(2.28%);驱虫药2例(0.35%);其他成分不明者6例(1.05%)。

570例患者中肝细胞损伤型DILI 396例(69.47%)，其中男 162例、女 234例，年龄 47.00(34.00 ～56.75)岁，治疗(13.35 土 8.28)d;混合型DILI76例(13.33%)，其中男32例、女44例，年龄50.00(40.00 ～57.00)岁，治疗(13.35 土 8.28)d;胆汁淤积型DILI 98例(17.19%)，其中男36例、女62 例，年龄 52.00(41.00 ～61.00)岁，治疗(12.08土9.19)d。与肝细胞损伤型、混合型DILI患者比较，胆汁淤积型 DILI患者发病年龄大(χ2值 =8.771，P＜0.05)。

570例患者中药导致DILI203例，其中男81例、女性122 例，年龄(48.64 土14.10)岁，治疗(15.76土8.95)d，用药至 DILI发生的时间20.00(10.00 ～30.00)d，肝细胞损伤型DILI 149例、混合型DILI 24例、胆汁淤积型DILI 30例;西药导致DILI367例，其中男149 例、女218 例，年龄(45.91 土17.09)岁，治疗(11.50 土7.65)d，用药至 DILI发生的时间10.00(5.00 ～21.00)d，肝细胞损伤型 DILI 247 例，混合型DILI 52例，胆汁淤积型DILI 68例。与西药导致DILI患者比较，中药导致DILI治疗天数、用药至DILI发生时间均较长(P均 ＜0.05)。中药导致DILI者血清 ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL、IBIL分别为 444.00(276.80 ～744.700)、281.20(168.10～554.10)、155.00(115.50 ～ 253.00)、191.10(102.90 ～292.00)、94.89(22.80 ～212.80)、57.50(8.40 ～155.77)、22.10(11.90 ～51.80)，西药导致DILI者血清 ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL、IBIL分别为 295.9(212.00 ～537.10)、182.90(104.30 ～383.00)、141.00(85.00 ～ 261.50)、146.00(73.00～288.00)、17.60(10.70 ～ 53.07)、4.89(1.64 ～23.00)、10.50(6.60 ～21.20)，与西药导致 DILI者比较，中药导致DILI患者肝功能指标升高(P均＜0.05)。

570例患者以入院时间2015年1月1日为截点，2011年1月～2014年12月患者归为1组，共239例，其中男101例、女138例，年龄(46.85土15.84)岁;2015年1月～2018年12月患者归2组，共331例，其中男129例、女202例，年龄(46.91土16.70)岁。1组和2组的平均年龄分别为：、46.91土16.70岁;两组性别、临床分型分布、患病年龄方面比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。致肝损药物方1组排在前5位药物有中草药83例(34.92%)、抗感染药物43 例(17.86%)、解热镇痛药29 例(12.30%)、心血管用药22 例(9.13%)、激素类药物10例(4.37%)，2组中排在前5位的药物主要为：中草药120例(36.11%)、抗感染药物46例(13.99%)、肿瘤化疗药45 例(13.70%)、解热镇痛药36 例(10.76%)、心血管用药35 例(10.63%)。

570例患者诊断后立即停药者有516例(90.53%)、未停药者有54 例(占9.47%)。药物治疗是DILI的首选治疗方法，主要治疗药物有门冬氨酸鸟氨酸94例、丁二磺酸腺苷蛋氨酸63例、异甘草酸镁36例、多烯磷脂酰胆碱87例、复方甘草酸苷150例、甲泼尼龙琥珀酸钠14例、水飞蓟素14例、黄肝煎液4例、茵栀黄颗粒3例、注射用肝水解肽43例、双虎清肝颗粒1例、熊去氧胆酸7例、双环醇片4例、还原型谷胱甘肽47例、醋酸泼尼松片3例。使用2种或2种以上治疗药物者454例(79.65%)。570例DILI经药物治疗后出现肝衰竭者23例、肝性脑病者1例、肝性脑病合并肝衰竭者4例。

3 讨论

本研究中发病人群主要集中在40～80岁中老年，这可能与该人群肝脏血流速度减慢，肝脏代谢酶活性降低相关;加之此类人群机体免疫力降低，服药种类几率也随之增加。此外，女性发病人数多于男性;有研究提到雌性动物比雄性动物更易产生促炎因子和抗体，因而更易发生肝炎和肝硬化［5，6]。

本研究中导致DILI的药物大致有17类，中草药排行第一。目前市面上中药原料成分复杂，且制作工序繁多，不能从分子学角度明确其毒性成分，且其成分可与多种药物发生反应导致DILI;另外群众对中药普遍过度信赖而长期随意服药，部分超量服用而不自知，因此中药极易在体内长期蓄积造成肝损伤。本研究提示中药造成的肝损伤重于西药。因为与中药相比，西药成分明确，药品说明书上明确记载适应症和禁忌症指导可临床用药，因此造成的肝损伤程度较轻。何首乌是公认的肝毒性药物。有相关动物研究［7]提出，长期服用何首乌可提高动物的肝微粒体CYP450的浓度，从而反馈性抑制CYP2E1 mRNA的表达，最终导致肝脏代谢减速，代谢产物不能被有效地排泄而造成肝损伤。

本研究中解热镇痛药导致的DILI也占很大比例，此类药物大体可分为两类：①以阿司匹林为代表的水杨酸盐类：大剂量或长期蓄积的阿司匹林可造成潜在肝毒性［8]，小剂量阿司匹林因可抗血小板聚集而成为心脑血管病人群长期口服药物，从而在体内长期蓄积形成活性代谢产物，干扰肝脏多个代谢环节造成肝损伤;②以对乙酰氨基酚(APAP)为主要成分的解热镇痛类药物：APAP可缓解发热、头痛等症状，加之购买方便而被长期甚至过量服用，从而造成胆汁淤积型DILI，危重时可造成肝衰竭。随研究时间后延，本研究中肿瘤化疗药所占比重明显升高，这可能与近年肿瘤发病率升高，而医学发展使得肿瘤化疗方案较前系统科学，肿瘤患者长期服药几率增加，相关肝损伤几率也随之增加。

DILI主要临床表现为黄疸、乏力及消化道症状，部分出现免疫反应者还存在腰痛、皮疹、发热等症状;这使DILI早期诊断难度较大。DILI以肝细胞损伤型所占比例最多，其中胆汁淤积型DILI的患病年龄高于肝细胞损伤型和混合型，这与相关研究符合［9]。其原因可能是因为与青年者相比，年老者胆管上皮细胞再生修复速度较慢、胆汁分泌功能恢复过程较长有关。

发生DILI应及时停药，药物治疗仍为主要应对方案。NAC可促进GSH在细胞内合成而达到肝脏解毒目的，且于2004年被美国FDA确认为APAP中毒唯一有效的解毒药，我国2015年DILI诊治指南上也推荐NAC治疗重型患者。本研究尚无一例使用NAC进行治疗，但有47例使用还原型谷胱甘肽直接补充GSH同样达到治疗效果，这从侧面更加肯定了NAC治疗效果。本研究中DILI预后大多良好，但后4年DILI患者人数明显多于前4年，说明近8年DILI患病人数总体呈增加趋势。

综上所述，DILI好发于中老年女性。导致DILI的药物种类以中药为主，口服药居多;肿瘤化疗药所占致病比重增加。DILI主要临床表现为黄疸、乏力，主要分型为肝细胞损伤型。与西药比较，中药所致DILI患者肝损伤潜伏期更长，损伤程度更重，治疗时间更长。DILI经药物治疗后预后较好。临床医师应警惕DILI的发生可能，对已发生DILI的患者及时停药，同时积极进行保肝治疗。