原发性中枢神经系统血管炎的诊断与治疗

首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053

原发性中枢神经系统血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）是一种主要局限于大脑和脊髓的罕见且严重的免疫性疾病，可以表现为局灶性或弥漫性神经系统症状[1]，目前对其发病机制仍知之甚少。在成人中尚未发现明确的PACNS相关遗传特征，但有研究提示猫眼综合征染色体区候选基因1（cat eye syndrome chromosome region, candidate 1，CECR1）突变导致编码腺苷脱氨酶2功能缺失与儿童复发性卒中和结节性多动脉炎有关[2]，但尚未有在PACNS中发现CECR1突变的报道。与继发性中枢神经系统血管炎不同的是，PACNS无外周血管炎及其他受累表现，且外周血免疫炎症相关实验室指标大多正常[3]。随着神经影像学和病理活检技术的发展，临床工作者对PACNS的认识不断深入，致使该病的诊断准确性有所提高，总体预后也有显著改善。

1 PACNS的临床表现

PACNS可以发生在包括儿童期在内的任何年龄阶段，其发病峰值年龄约为50岁，临床表现主要包括头痛、脑血管意外、脑病表现、脊髓病变症状以及视神经损害等[1]。其中，头痛是最常见的症状，但不同患者的头痛存在较大差异，典型者表现为隐匿起病的伴有认知障碍的头痛发作。脑血管意外和短暂性脑缺血发作在PACNS患者中很常见，但大多无法依据某一责任血管受累来解释病变部位[3-4]。可逆性脑血管收缩综合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）是与PACNS进行鉴别的最主要病种，如果患者表现为急性霹雳样头痛，则提示RCVS的可能性较大，而PACNS患者少见急性霹雳样头痛[4]；如果发生不明原因的颅内出血，也应考虑RCVS可能，需要进一步评估。如果表现为全身症状、颅外器官功能障碍或急性期反应物水平升高等，则提示全身性疾病或继发性病变可能。

2 用于PACNS诊断的辅助检查

目前尚缺乏切实有效的用于诊断PACNS的辅助检查。当临床疑为PACNS时，可参照CALABRESE和MALLEK[5]提出的诊断标准，通过结合病史、影像学表现、脑脊液分析结果以及脑病理学检查结果进行综合分析，同时排除PACNS类似病变。血清学和脑脊液检查主要用于排除继发性中枢神经系统血管炎以及因感染或肿瘤等其他疾病引发的中枢神经系统病变[6]。PACNS患者的血清免疫炎症指标水平可轻度升高，如果表现为显著升高则常提示全身感染、炎症或结缔组织病等继发性病因可能[6]。影像学检查在PACNS诊断和鉴别诊断中发挥着重要作用，但由于疾病在影像学上往往存在“同病异影”“异影同像”现象，因而增加了诊断难度，此时就需要结合脑脊液检查等辅助检查手段，而最终确诊则有赖于脑组织活检。

2.1 脑脊液检查

脑脊液检查是诊断PACNS以及进行鉴别诊断的重要辅助检查手段。80%～90%的经病理学确诊的PACNS患者存在CSF检查结果异常[5,7]，可表现为与无菌性脑膜炎一致的检查结果，即伴有脑脊液白细胞计数和淋巴细胞计数轻度增加、总蛋白水平升高、可见寡克隆区带以及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G合成指数增加等[8]。与PACNS不同的是，除伴有颅内出血或蛛网膜下腔出血等异常情况以外，RCVS患者的CSF检查结果可显示为完全正常[4]。此外，基于CSF初步检查结果无法区分PACNS与病毒感染，因此在疑似PACNS时，应常规进行病毒检测。

2.2 影像学检查

头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查结果显示为类似PACNS的影像学表现时，应开展针对PACNS诊断及鉴别诊断的相关检查。几乎所有的PACNS患者均存在MRI检查结果异常；但不同于PACNS患者的是，RCVS患者的单次头颅MRI检查结果通常为正常，其中20%的患者的头颅MRI检查结果可始终显示为正常[9]。不足5%的PACNS患者的影像学可能表现为孤立性的占位性病变，并伴有经病理检查证实的血管炎[9]。PACNS患者的脊髓受累相对少见。

当患者发生病因不明的脑卒中且合并或不合并异常脑血管影像学表现时，应考虑PACNS可能。数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可显示为正常；如果DSA提示异常时，则典型表现为大脑半球多发节段性动脉狭窄，但缺乏特异性，因为这一表现在其他多种病变中亦可见。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）在 DSA 应用之前已得到了广泛的使用，在显示小血管病变的能力方面，MRA与DSA同样存在不足。

高分辨率 MRI（high-resolution MRI，HRMRI）“黑血”技术动脉管壁成像在PACNS的诊断及鉴别诊断中得到了日益广泛的应用。HRMRI通过明确颅内血管壁的病变情况，有助于鉴别RCVS与PACNS。此外，HRMRI在检测血管狭窄方面也较中低场强MRI更具特异性[10]，大多数PACNS患者的脑内动脉管壁呈强化表现；而在RCVS患者中，仅有少数患者的脑内动脉管壁呈现强化表现[11]。在脑内动脉管壁呈现强化表现的患者中，脑内动脉呈现出持续性或进行性加重的动脉管壁狭窄，且这类患者中的大多数被最终诊断为PACNS[12]。因此，与中低场强MRI相比，高场强MRI更有助于鉴别RCVS与PACNS。

2.3 病理学检查

脑组织或脑膜组织活检是PACNS诊断的金标准，不仅可以在临床怀疑该病时帮助识别血管炎，还可以排除感染和类似PACNS的其他病变。软脑膜和脑实质动脉血管的组织病理学表现为肉芽肿、弥漫性淋巴细胞浸润和坏死[13]。然而，值得注意的是，尽管脑组织活检引发神经功能缺损的概率为1%，但是病理学检查对于获得正确的诊断结果以及避免不适当的治疗均至关重要[13]。

由脑内 β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积引起血管壁损伤和破裂而导致的Aβ相关性血管炎（Aβ-related angiitis，ABRA） 是PACNS的重要亚型。这类患者的发病年龄往往较大，且更易出现颅内占位样表现，在MRI图像上可见软脑膜强化[14-16]。一项荟萃分析纳入了平均年龄为67岁的98例ABRA患者，其中70%的患者的载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型为E4/E4[9]。2011年，在ABRA患者中发现了针对Aβ1-42的自身抗体[17]，由此提示ABRA是有别于经典PACNS的特殊类型。

由于PACNS可以表现为节段性血管受累，因此脑组织活检结果仍然存在较高的假阴性比例，从而提示脑组织活检结果阴性并不能完全排除PACNS。开放式或MRI立体定向活检可以针对影像学异常的脑区进行定位活检，从而提高活检阳性率[13]。

在进行活检时，还应注意对隐匿性感染进行检测，这是因为一些特殊感染和不典型感染均可引起类似血管炎样表现。

3 PACNS的诊断及鉴别诊断

3.1 PACNS的诊断

PACNS诊断标准最早由CALABRESE和MALLEK[5]于1988年提出。该诊断标准的内容包括：临床明确存在病因未明的神经系统损害表现，中枢神经系统组织病理检查显示血管炎性改变特征，排除系统性血管炎及其他原因引起的血管炎性病变，对免疫抑制剂治疗敏感。2005年，MACLAREN等[18]在1988年PACNS诊断标准[5]的基础上，提出了新的PACNS诊断标准。该诊断标准的内容包括：脑组织活检明确发现血管炎性病变，存在特征性血管造影结果，脑内白质和灰质存在多发性梗死灶，复查MRI可发现新的梗死灶，临床上对免疫抑制剂治疗敏感。

尽管已有学者提出了PACNS诊断标准，但总体而言，PACNS的临床症状和体征、实验室检查结果、影像学表现和脑组织活检结果均缺乏特异性或通用性不足，导致诊断困难，致使PACNS的临床检出率仍然偏低。中国目前尚缺乏PACNS诊断指南。2017年，中国免疫学会神经免疫学分会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组和中国医师协会神经内科医师分会神经免疫专员委业会共同发布了《原发性中枢神经系统血管炎诊断和治疗中国专家共识》[19]。

3.2 PACNS的鉴别诊断

PACNS的诊断面临诸多困难和挑战。动脉粥样硬化性疾病是脑血管病变的最常见病因，尽管脑梗死通常仅发生在1个区域内，但在发生脑血管意外的患者中，也可见到多个供血区域受累的情况，因此在考虑PACNS诊断时，必须先排除血栓栓塞和动脉粥样硬化等病因。

由于PACNS与RCVS这2种疾病的临床表现存在重叠，如头痛、局灶性神经功能缺损和脑卒中等，其中头痛可以是大多数患者唯一的症状。RCVS由非炎性血管痉挛引起，患者以年轻女性多见，其临床特征为急性发作的霹雳样头痛，并且可能在数周内发生复发性霹雳样头痛[4]；此外，还可能出现局灶性神经功能缺损症状且在少数患者中可持续存在，但临床结局通常良好，同时伴或不伴神经系统症状和可逆性血管收缩引起的其他中枢神经系统表现，如蛛网膜下腔出血和脑出血等[20]。因此，如果在临床上遇到不明原因脑内出血的年轻女性时，应考虑RCVS可能。RCVS通常为自发起病，其病理基础为脑动脉血管壁张力的短暂性紊乱及交感神经过度兴奋，但仍有约半数患者是由血管活性药物引起的，或是发生在产后[21]。此外有研究发现，RCVS患者血管收缩期间，其血管内皮素1水平显著升高[22]。

脑脊液检查在PACNS与RCVS的鉴别诊断中发挥着重要作用。如果脑脊液未见明显的炎性改变，则RCVS的可能性较高，这与PACNS患者脑脊液中细胞数增多及存在炎性改变形成鲜明对比。此外，RCVS患者脑组织活检结果显示无炎症或血管炎性改变。RCVS患者的颅脑影像学检查结果可能显示为正常，但有超过80%的患者的影像学检查结果最终会出现异常，包括蛛网膜下腔出血、脑内出血和脑梗死等。RCVS典型的DSA结果表现为串珠样动脉狭窄，随后可见正常或扩张的动脉，且通常伴有双侧大脑半球受累，病变范围往往较PACNS更为广泛[22]。RCVS患者异常的DSA结果通常于2～3个月消失[7]。此外，也有病例报道指出，少数患者的RCVS可能与颈动脉夹层有关。

在治疗方面，舒张血管和缓解血管痉挛是RCVS治疗的关键。RCVS的一线治疗药物为钙离子拮抗剂，而免疫抑制治疗无效，且使用激素可能促使临床病程发生恶化[22]。

颅内感染亦可有PACNS样表现。国外有研究报道，水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染的表现可与PACNS十分相似。因此，即便发病前无明确的皮疹病史，但只要疑为PACNS，就应进行VZV及其免疫球蛋白的检测[7,23]。如果存在非中枢神经系统体征，应考虑系统性自身免疫疾病引起继发性中枢神经系统血管炎可能，如多发性血管炎、Behçet综合征、系统性红斑狼疮、Sjögren综合征和结节病的肉芽肿等均属于全身炎症性疾病，可能存在弥漫性或局灶性神经功能缺损[9]。

4 PACNS的治疗

目前尚缺乏有关PACNS治疗的随机对照试验。PACNS的治疗目前仍主要参考其他系统性血管炎的免疫抑制治疗，并根据神经功能障碍程度对药物治疗方案进行调整。泼尼松联合环磷酰胺是治疗PACNS的常用药物组合。目前已发表的入组患者人数最多的PACNS治疗研究来自于美国的梅奥诊所，163例PACNS患者接受高剂量泼尼松（初始剂量平均为60 mg/d）治疗或泼尼松（平均为 60 mg/d）联合环磷酰胺（平均为 150 mg/d）治疗后均取得良好的治疗反应，其中泼尼松联合环磷酰胺治疗组患者的复发率更低（分别为39%和18%，P＝0.006）[24]。

对于病情危重的PACNS患者，在诱导期给予大剂量甲泼尼龙或联合环磷酰胺序贯治疗3～6个月；对于轻症的PACNS患者，可给予口服泼尼松或必要时联合免疫抑制剂治疗。启动治疗3～6个月或直至患者症状缓解后，可开始给予硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯治疗，并以此作为维持期的治疗方案。由于甲氨蝶呤不易透过血脑屏障，因此应避免使用该药物。治疗期间，如果发现患者对免疫抑制剂的治疗反应欠佳，就应对其他可能的病因进行评估以明确诊断。复查MRI以及重复脑脊液检查，同时结合患者临床症状的变化，有助于评估免疫抑制剂治疗的效果。鉴于长期给予类固醇治疗会引发不良反应，因此应及早启动预防传染性疾病和骨质疏松的适当措施。此外，若治疗期间出现新的病变或神经缺陷，就应重新进行调查，并考虑机会性感染以及药物不良反应的可能。

PACNS可反复发作，但目前有关PACNS长期疗效及结局的数据仍然较少。有研究发现，PACNS的复发率较高，平均复发周期为19个月[25]。然而，这项研究不能明确复发是否与停止药物治疗有关。基于本课题组目前的临床观察，提示初始诱导治疗后应使用免疫抑制剂进行长期维持治疗。

生物制剂抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗曾用于继发性中枢神经系统血管炎的治疗，并取得了令人满意的疗效，在淋巴细胞性血管炎中亦有应用成功的相关报道。一项来自法国的研究对2例PACNS患者给予利妥昔单抗治疗，结果发现患者的症状得到了改善[26]。

由于PACNS患者可表现为卒中样发作，因此在治疗初期可能需要使用包括抗血小板药物在内的脑卒中治疗药物。然而，迄今为止，尚无证据显示这类治疗会影响PACNS患者的预后。

5 PACNS的预后

随着PACNS病例数的增加以及免疫抑制治疗方案的合理应用，PACNS患者的预后已较既往得到了显著的改善，包括头痛、认知改变以及神经功能缺损等症状均有所缓解。然而，对于表现为反复发作的缺血性脑卒中以及病情进展迅速者，应给予更加积极的治疗。反之，识别不可逆转的神经功能缺损体征对于避免不必要的过度治疗而言，同样至关重要。

6 小 结

随着对PACNS及其类似病变的认识不断深入，以及神经影像学及脑组织活检技术的日益进步，人们对PACNS的临床认识正不断提升，PACNS的诊断率及治疗效果均较既往有明显进步。然而，目前仍然缺少针对PACNS的随机对照试验以及长期观察性研究的数据。DSA对于PACNS的诊断缺乏特异性和敏感性，而HRMRI技术的进步可能有助于进一步鉴别PACNS与RCVS。诊断PACNS不应仅基于DSA结果，脑脊液检查结果亦至关重要，但最终仍需获得病理学证据。