糖尿病与泌尿系统结石关系的研究进展

杨雄 安能 杨瑞 李杰 刘春雨

天津医科大学第二医院尿石症治疗中心，天津市泌尿外科研究所（天津300211）

在世界范围内，泌尿系统结石的发病率正在逐年升高[1]。根据2017年最新的系统评估中国大陆泌尿系统结石流行病学的研究显示1991-2000年，2001-2010年和2011年至今我国泌尿系统结石的发病率分别为5.95%、8.86%和10.63%，呈现显著上升的趋势[2]。糖尿病是全球最主要的慢性非传染性疾病之一，而我国是全球糖尿病患者人数最多的国家[3]。作为全身代谢性疾病，糖尿病可导致机体多系统、多脏器发生病变。泌尿系统结石也是代谢性疾病的一种[4]，近年来，越来越多的研究证实糖尿病与泌尿系统结石的发生存在着密切关系：一方面糖尿病可能是泌尿系统结石的致病因素，影响泌尿系统结石的发生和发展[5-6]；另一方面泌尿系统结石的某些治疗手段也会影响糖尿病的发生[7-8]，且合并糖尿病的泌尿系统结石患者更易发生泌尿系统感染，造成肾脏损害，严重者可导致尿源性脓毒血症，危及生命[9-10]。因此，本文主要对近年糖尿病和泌尿系统结石之间关系的研究进展进行归纳和总结。

1 糖尿病合并泌尿系统结石的相关性研究

近年来，在世界范围内随着社会经济的发展，无论是泌尿系统结石还是糖尿病，同为代谢性疾病，它们的发病率都在逐渐增高，因此，越来越多的研究开始关注两者之间的相关性。一项纳入200 000例的队列研究显示，无论是在老年女性组、青年女性组还是男性组，糖尿病都是泌尿系统结石的独立危险因素，研究者提示胰岛素抵抗可能在其中发挥一定的作用[11]。一项为期19年纳入3 561例泌尿系统结石患者的流行病学研究发现，糖尿病、肥胖和高血压都与泌尿系统结石的发病密切相关，而糖尿病是尿酸结石发病的独立危险因素，与非糖尿病患者6%的发病率相比，糖尿病患者尿酸结石的发病率为29%，两者差异具有统计学意义[12]。LIU等[13]在一项关于糖尿病和泌尿系统结石发病风险的荟萃研究中提示糖尿病与泌尿系统结石的发病密切相关，该项研究共纳入了3项病例对照研究和4项队列研究，发现糖尿病患者相比非糖尿病患者，泌尿系统结石的发病率显著增高，而女性糖尿病患者比男性更易发生泌尿系统结石。AUNE等[14]在2018年最新的荟萃研究中，对糖尿病、肥胖和体力活动与肾结石发病风险的相关性再次进行了分析，该研究纳入10项队列研究总计666 715例，研究证实糖尿病患者肾结石的发病率显著高于非糖尿病患者，两者差异具有统计学意义。此外，糖尿病不仅会影响泌尿系结石的初次发病，也会影响泌尿系结石的复发。在一项2019年最新的回顾性研究中，研究者发现在反复复发的泌尿系结石患者中，高血糖和糖尿病患者的比例高达43.8%，差异具有统计学意义[15]。近来，有研究表明空腹血糖与糖化血红蛋白的控制同样也会影响到糖尿病患者泌尿系结石的发病率，当空腹血糖在100～126 mg/dL之间时，虽然这也会促进泌尿系结石的发病，但比值比（OR）只有1.28（95%CI：0.95～ 1.72）；而当空腹血糖＞126 mg/dL时，OR值会显著增加到2.29（95%CI：1.68～ 3.12），此外，糖化血红蛋白的这种变化更为显著[16]。因此，良好的空腹血糖和糖化血红蛋白的控制均可以减少糖尿病患者泌尿系结石的发病率[5，17]。糖尿病和泌尿系结石都作为代谢性疾病，当两者伴发时，机体也会出现相应指标的变化，DEVASIA等[18]研究发现，糖尿病伴发泌尿系结石的患者血清脂联素水平显著高于只患有糖尿病的患者，而尿液中钙盐和磷酸盐的含量也较糖尿病非泌尿系结石患者显著增高。另一项研究则证实，当不伴发泌尿系结石时，糖尿病和非糖尿病患者的24 h尿液成分分析不存在显著差异[19]。MACIOLE等[20]在对183例泌尿系结石患者进行代谢评估后发现，血糖控制不佳的糖尿病伴发泌尿系结石患者尿液pH值更低，尿酸盐过饱和，更易发生尿酸结石，而血糖控制良好的糖尿病伴发泌尿系结石患者和非糖尿病泌尿系结石患者尿液相关指标没有显著差异，尿酸结石的发病风险明显改善。虽然目前已经有不少临床研究开始关注糖尿病和泌尿系统结石的相关性，但仍需大样本随机对照研究进一步论证。

2 糖尿病合并泌尿系统结石的潜在机制

虽然流行病学研究已经初步证实了糖尿病会促进泌尿系统结石的发病，而其潜在机制目前尚不清楚。既往研究表明，相对于非糖尿病患者，糖尿病患者的尿液pH值较低，这使得糖尿病患者尿酸结石的发病比例明显增高[5，21]。造成这种现象的原因在于，2型糖尿病普遍存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗会减少肾脏NH4+的产生，减弱肾小管的Na+/H+交换，减少NH4+向肾小管管腔内的转运，进而降低尿液pH值，而尿酸在酸性环境中解离度减弱，而析出沉淀增加，这就容易形成尿酸结石[22]。在一项体外实验中造模24周的糖尿病大鼠模型其尿液pH值也比正常大鼠降低1.21，而尿液尿酸含量显著增加1.92 mg/d。

然而，与非糖尿病患者类似，草酸钙结石仍然是糖尿病患者最为常见的泌尿系结石，约占其所有尿路结石的70%[21，23]。糖尿病患者代谢改变导致的尿液pH值降低只是从一定程度上影响了糖尿病患者不同结石成分的发病比例，并不能完全解释糖尿病患者整体泌尿系统结石发病率增高的原因和机制，特别是作为其主体的草酸钙肾结石发病的原因和确切机制尚不明确。有研究证实在高尿酸尿环境中，草酸钙结石可能通过盐析作用以尿酸为核心进行异质成核，进而促进草酸钙结石的形成[24]。除了尿酸的影响，EISNER等[25]研究表明，与血糖正常的结石患者相比，糖尿病患者每日排泄草酸盐的量高出6.43 mg，而这也是造成糖尿病患者尿液pH值偏低的另外一个原因。我国学者也研究证实空腹血糖增高是促进草酸钙结石复发的重要危险因素[26]。众所周知，尿液中草酸盐含量增加在草酸钙结石形成中具有显著的促进作用，而草酸盐的来源有两种，一种是食物摄取，另一种是内源性代谢合成。TAYLOR等[11]研究发现在限制患者的钙和草酸盐摄入后，糖尿病患者比非糖尿病患者仍然能够排泄更多的尿草酸盐，这可能与糖尿病患者在胃肠道能吸收更多的草酸盐等因素有关。

除了内源性代谢和重吸收对草酸盐的影响，在细胞水平，高糖会诱导肾小管上皮细胞发生氧化应激损伤，进而促进糖尿病肾病的发生发展[27]，而肾小管上皮细胞的氧化应激损伤在草酸钙结石的成核、黏附、聚集等多方面促进结石的形成。通过体内和体外研究已经证实，经典的糖尿病口服治疗药物二甲双胍会通过抗氧化机制和对炎症因子的调节显著抑制草酸钙肾结石的形成[28-29]。此外，在正常情况下，肾小管上皮细胞自噬发生率较低，而在糖尿病动物模型中，高血糖能够诱导肾脏近曲小管上皮细胞和远曲小管上皮细胞自噬功能紊乱[30]。适度的自噬可以对机体起到保护作用，而过度自噬则进一步对机体造成损伤。肾小管上皮细胞自噬过度的激活，会促进炎症因子的释放，加重肾脏的损伤，最终促进肾结石的形成[31]。当然，除上述机制外，糖尿病患者所伴发的直接的脂质毒性作用、低枸橼酸尿、高钙尿和糖尿病肾病患者的蛋白尿都会在结石的成核、黏附、聚集和生长等不同环节上促进泌尿系统结石的发病[13]。

3 糖尿病对泌尿系统结石治疗的影响

我国最新的泌尿系统结石流行病学调查数据显示，我国肾结石的平均患病率高达5.8%[32]，年新发病率约为150～200/10万例，其中25%的患者需住院治疗。近年来，针对泌尿系统结石的治疗，各种腔内技术取得很大的进展，主要包括输尿管硬、软镜取石，经皮肾镜取石术（percutaneous nephrolithotripsy，PCNL），目前约90%以上的泌尿系统结石病例已不需作传统的开放式尿路取石手术。研究发现，糖尿病使泌尿系统结石治疗后的复发率增高，是非糖尿病结石患者的2 ～ 3.5倍[33-34]，结石反复发作会造成一系列代谢性肾损害（如草酸、胱氨酸及尿酸相关性肾病），致使患者肾功能下降[35]。更为严重的是，合并糖尿病的泌尿系统结石患者术后还会造成一系列并发症，如尿路梗阻、感染等，均会进一步加重肾功能的损害，导致疾病向终末期肾病发展，最终面临透析或肾移植[5，36]。糖尿病患者机体免疫力低，容易并发各种感染。在诸多感染中，泌尿系感染最常见[37]。糖尿病患者发生泌尿系感染是非糖尿病人群的1.53倍，且由于细菌耐药可选择的抗生素比较少，糖尿病患者耐药菌感染的并发症明显高于非糖尿病患者[38]。泌尿系结石造成的梗阻会进一步加重泌尿系感染的危害，而有研究证明，糖尿病是泌尿系统结石合并感染的高危因素[10]。糖尿病合并泌尿系统结石发生泌尿系感染后，如不及时治疗，血糖控制、结石及感染三者会形成恶性循环[39]。随着细菌代谢产物、毒素的吸收和扩散，感染最终恶性进展为全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、尿源性脓毒血症（urosepsis）[40]。研究发现，糖尿病患者并发尿源性脓毒血症后肾功能损害大、病死率高[41]。术后SIRS是多器官功能障碍的发病基础，是临床上脓毒血症的重要先兆信号，如果处置不当可能引起感染性休克而危及生命。临床病例研究表明，糖尿病是PCNL术后SIRS发生的独立危险因素。对于合并2型糖尿病的泌尿系结石患者，PCNL术后SIRS的出现与患者术前白细胞水平、手术时长、术前空腹血糖水平密切相关。患者术前白细胞计数升高、手术时长＞60 min，术前空腹血糖高，PCNL术后发生SIRS的风险随之增高。从以上信息中得出结论：合并糖尿病的泌尿系结石患者术后感染的风险较高，处置不当可引起脓毒血症甚至感染性休克危及生命。因此控制围手术期患者的血糖，缩短手术时间，术前预防性抗生素的使用对该类患者尤为关键。

直径＜5 mm的输尿管结石有68%的机率会自然排出，而直径在5～10 mm的输尿管结石自然排出的机率只有47%[42]。CHOI等[43]在对366例自然排石的泌尿系统结石患者的临床资料进行分析后发现，糖尿病、结石大小和结石位置都会对泌尿系统结石的的自然排出产生显著影响，相对于非糖尿病患者，糖尿病患者的排石失败率要明显增高，所以他们建议伴有糖尿病的泌尿系统结石患者应当首选侵入性治疗方式，如输尿管镜手术或体外冲击波碎石术。在泌尿系统结石自然排石过程中，输尿管平滑肌的蠕动功能发挥着重要作用。有研究表明，在糖尿病大鼠模型中的输尿管平滑肌的兴奋性和收缩力较正常大鼠明显下降[44]。DANESHGARI等[45]还发现糖尿病会使大鼠输尿管平滑肌发生肌源性损害，从而引起上尿路动力性梗阻，上述可能导致糖尿病患者自然排石机率降低。

4 泌尿系统结石治疗对糖尿病的影响

由于越来越多的临床医师开始认识到糖尿病和泌尿系统结石具有密切的关系，除了上述糖尿病对泌尿系统结石治疗过程中产生的多种影响外，研究者们发现泌尿系统结石的治疗也会促进糖尿病的发生发展。体外冲击波碎石术（extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL）是利用体外产生的冲击波聚焦于体内的结石使之粉碎，继而将其排出体外的有效治疗方法。由于其疗效显著、损伤较轻，到目前为止，ESWL已经成为超过90%的泌尿系结石，特别是大多数上尿路结石的首选治疗方法。由于肾脏和输尿管近端结石与胰腺距离较近，有不少临床中心开始关注ESWL治疗是否会导致远期的新发糖尿病机率增高，而且确实有研究证明ESWL治疗后会使新发糖尿病的比例提高到16.8%，但仍有不少研究的结果[46-48]并不支持这一结论。FANKHAUSER等[7]对2 643例平均随访13.7年后，发现经过ESWL治疗的泌尿系统结石患者新发糖尿病的机率会显著增高，而这种影响并没有随着ESWL治疗的结石部位改变而改变，也就是说远离胰腺的远端输尿管结石在接受ESWL治疗后，患者新发糖尿病的机率也会增加。另一项随访15年的临床研究则表明，只有患者在接受ESWL治疗时体外冲击波强度＞15 KV，才会导致治疗后的空腹血糖增高和新发糖尿病的机率增高[49]。PCNL同时也是作为临床一线治疗方式应用多年，近来有研究显示，PCNL术后5年糖尿病的发病率会增加1.96倍，因此该类患者在术后随访的过程中应该将血糖作为一项检测内容，争取做到早期发现，早期治疗[43]。

5 展望

综上所述，糖尿病与泌尿系统结石的发生、发展密切相关，已得到国内外学者的普遍认可。糖尿病和泌尿系统结石都是代谢性疾病，两者在病因、治疗和预防上存在着诸多的共性，但两者间的因果关系还需要进一步研究。糖尿病合并泌尿系统结石的患者由于病情复杂，并发症严重，应该作为特殊的一类群体分离出来以利于进一步的研究。对于糖尿病促进泌尿系统结石的发病机制及泌尿系结石外科干预后糖尿病发病率增加的原因尚需进一步深入的研究，只有从根源上了解两者的关系，才能早期干预，取得良好的治疗效果。针对该疾病开展有关早期预防、早期诊治的临床研究和基础研究，并以此为基础开展精准的多学科联合诊疗，从而探索诊疗规范、优化诊治方案。