磁共振扩散峰度成像临床应用的研究进展

孙 莉(综述)，(审校)

(1.南昌大学研究生院医学部2017级，南昌 330006； 2.上海市第一人民医院宝山分院放射科，上海 200940)

磁共振扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是由JENSEN等[1]在2005年提出，是一种反映组织内非高斯分布的水分子扩散成像的实用型新技术。它是在扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的基础上联合四阶三维峰态张量，可更加准确地定量分析组织水分子非正态扩散特性，能够敏感地反映组织微观结构的复杂程度，也可以反映疾病相应的病理生理改变[2]。本文就DKI的原理及其在临床常见疾病中的应用予以综述。

1 DKI的基本原理

扩散是人体组织中重要的生理活动，水分子在均质液体中的不规则随机分布即布朗运动，且一定时间内水分子的扩散运动呈正态分布。磁共振扩散成像的物理基础是水分子自由扩散运动，扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)以及DTI技术理论以人体组织内水分子扩散呈非受限且自由的形式为前提，而在活体生物组织内，水分子的扩散运动受到多种因素的影响，例如细胞膜、细胞器、细胞间隔结构以及水分子理化性质的差异，特别是在正常组织发生病变后，组织不均质度增加和微结构改变均可导致水分子扩散位移偏离高斯分布[3]。

DKI采用非线性位移分布的数学表达式对水分子扩散受限的过程进行更敏感的描述，引入无量纲统计学参数峰度(kurtosis)来量化理想均质中水分子扩散与生物组织内真实水分子扩散位移间的偏差，以反映水分子扩散受限的程度和组织异质性。DTI是扩散磁共振成像中的典型应用，通过测定水分子扩散行为无创评估脑白质纤维及纤维束，主要应用3个本征向量来表示单个体素内主要纤维束走行方向、纤维束的成角走行方向和次要纤维束的交叉走行方向，但对纤维弯曲及交叉等复杂结构难以显示。DKI在成像公式中加上四阶张量修正项以弥补二阶张量的不足，从而更好地显示多纤维的复杂走向。

DKI采集过程中，高b值的应用使得组织不均质性对扩散的影响更加显著[4]。b值的设定大于传统DWI，但b值过大时组织信号衰减明显，TE延长，使得图像信噪比明显下降，b值的选择应根据临床情况而定，如正常脑组织中的扩散数据b值应小于3500 s·mm-2[5]。采集过程中选择多b值时，一般采用6个等距b值(b值为0、500、1000、1500、2000和2500 s·mm-2)的脉冲序列，但由于扫描时间过长不利于临床应用[1]。JENSEN等[6]指出DKI采集过程中至少需要3个不同b值和15个不同扩散方向；BRIAN等[7]随后提出快速DKI方法，在对离体大鼠脑和人体脑组织采集数据过程中采用3个非等距b值(b值为0、1000、2500 s·mm-2)，在保证参数稳定性和准确性的基础上显著缩短了采集时间。有研究[8]发现，在大鼠大脑中动脉闭塞模型(MCAO)中快速DKI技术与常规DKI相比，同样可以提供可靠的平均峰度(mean kurtosis，MK)及平均弥散系数(mean diffusion，MD)，快速DKI显示下的急性脑梗灶较传统DKI敏感性更高，为快速DKI技术的临床应用奠定了基础。快速DKI技术无辐射、时间短及敏感性高的特性为其在急性脑梗死中的应用提供广阔的研究空间，但在临床研究中的参数及扩散梯度方向的最优化选择还有待进一步探索。

DKI扫描不仅可得到包括MK、轴向峰度(axial kurtosis，AK)、径向峰度(radical kurtosis，RK)，同时可得到DTI的参数，包括MD、各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、轴向扩散张量(axial diffusion，AD)、垂直扩散张量(radical diffusion，RD)。

2 DKI主要参数

2.1 MK

MK作为不同扩散敏感梯度方向上的表观峰度系数的平均值，被认为是DKI中最具代表性和广泛使用的参数，其大小反映组织微结构的复杂程度。感兴趣区内组织结构越复杂MK值越高，比如当肿瘤细胞核多形性明显或因脑供血不足导致脑细胞毒性水肿，抑或是脓肿发生时细胞中积聚的细菌、炎性细胞、黏蛋白形成的黏稠液体，此时MK均显著增大，因其结构复杂度未能达到正常脑白质纤维水平，故仍小于正常脑白质MK值[9]。

2.2 AK

AK是指峰度在扩散本征矢量中最大的扩散本征值，主要反映沿着轴突方向的峰度信息，某种程度上类似于DTI中的分数各向异性分数FA，提供补充FA的信息参数，尤其在纤维交叉处的优势更为明显。本征向量和本征值是用于描述单个体素中纤维束主要走形方向和相应方向上的幅度。AK值趋近于零意为接近各向同性，AK值越大表示组织结构紧密。因轴突方向上水分子扩散运动相对自由，符合高斯分布模式程度高，所以在脑白质中AK值较低[10]。

2.3 RK

RK是指所有垂直于本征值最大的本征矢量方向的平均峰度值[11]。脑白质纤维中，由于髓鞘的存在，水分子垂直于白质纤维方向上扩散受限，呈现出异质性非高斯分布，RK值也较高[10]。

3 DKI的临床应用

DKI经过十余年的快速发展，已应用于多种临床疾病的诊断。其中以中枢神经系统的研究最为广泛，如正常脑组织、脑缺血和脑梗死、脑肿瘤等；其次为乳腺肿瘤、前列腺癌，肝脏疾病、直肠疾病等取得初步研究结果。

3.1 正常成人脑组织

健康成年人脑组织的微观结构随年龄增长其复杂性逐渐提高，MK和MD的联合检测比单个参数能更详细地评价正常人群脑灰白质与年龄相关的脑微观结构改变[12]。DTI联合DKI可详细描述大脑结构信息，有助于构建以白质纤维束为连接通路的大脑解剖网络，对研究脑白质的发育规律有较大帮助。

3.2 脑缺血和脑梗死

脑缺血发生后，脑组织能量代谢受破坏，细胞膜钠-钾泵衰竭，导致细胞内外水分子扩散失衡，细胞内微结构破坏，细胞外间隙扭曲变形，水分子扩散受限。脑梗塞发生后，梗死区域的轴突损伤和细胞内结构破坏，DKI可测得参数值量化组织微结构的改变[13]。为了减少出血风险和无效再通概率，利用DWI和其他临床准则对核心梗死区进行分类，可获得更好的治疗效果。随着更有效的血管内治疗方案在缺血性卒中晚期再通中的应用，正确认识核心梗死区的范围，评估治疗效果和指导患者进行自我护理，变得愈加重要。DWI图像上的病变区近似核心梗死的假设有所偏差，ADC信号异常区不仅包括核心梗死区，还包括潜在可修复的缺血半暗带[14-15]。缺血性卒中的实验表明，基于峰度的病灶区一般小于DWI上显示的病灶区;基于峰度的病灶区于再灌注早期无明显效果，而峰度与弥散的不匹配区可于再通后发生逆转[16-17]。

YIN等[18]发现，对于直径>1 cm的急性缺血病灶，症状出现后24 h的DKI峰度图中的病灶数量、大小与1个月后随访T2加权成像无明显差异；而对于直径<1 cm的小病灶，DKI的急性病灶数量多于DWI异常信号数量，提示峰度图的病灶是较为严重的区域，DKI可更敏感地检测脑梗的发生及发展过程，DKI补充DWI的急性卒中信息利于改善患者预后。

3.3 脑胶质瘤

脑胶质瘤正确的术前分级是决定是否需要手术及评估预后的关键，磁共振技术的发展对胶质瘤分级有重要作用，DTI技术在脑胶质瘤的分期和分级中早有应用。DTI重要参数FA值反映组织内水分子扩散的各向异性程度，与纤维束的排列、方向及完整性相关，在圆柱状对称的各向异性的介质中FA值接近于1，如锥体束中的FA值约为0.9，但是FA值受肿瘤细胞结构、密度及血管生长等情况影响较大，故应用FA值对胶质瘤的分级存在争议[19-20]。基于非高斯模型的DKI技术为描述胶质瘤的不均质性提供了可行性，也解决了交叉神经纤维束的问题。LI等[21]通过DKI和胶质瘤组织病理学显微结构变化探讨胶质瘤进程，研究对象为37例脑胶质瘤患者，受试者操作特征曲线(ROC)被用来评价参数在胶质瘤分级中的灵敏度和特异性，标准化MK值是曲线下面积AUC最大值(0.889)，其次是标准化FA值(0.689)和MD值(0.639)，Pearson相关分析发现，标准化MK值与肿瘤中心的组织病理学改变(包括肿瘤细胞密度：r=0.596,P=0.006;总血管面积TVA：r=0.764,P<0.001；细胞增殖抗原标记物Ki-67：r=0.766，P<0.001)有显著一致性，提示MK值可用于评价胶质瘤分级。JIANG等[22]对74例经组织病理学确诊的胶质瘤患者进行DKI和DWI扫描,获得峰度和常规扩散加权参数并对等级和Ki67表达进行评估，采用半自动方法精确测量胶质瘤，结果显示相比扩散加权参数，峰度参数对区别肿瘤等级及预测Ki-67表达显示出明显优势和潜力，并揭示了DKI评估神经胶质瘤细胞增殖的能力。根据WHO中枢神经系统肿瘤分类回顾性研究发现,峰度成像相对于传统的磁共振扩散成像技术，其敏感性和特异性更佳，其中参数MK在高、低级别胶质瘤的诊断分级过程中诊断价值显著[23]。

3.4 乳腺癌

NOGUEIRA等[24]发现浸润性导管癌的参数ADC、MD、MK和纤维腺瘤之间存在差异，纤维腺瘤和纤维囊性改变仅在MK有差异(P=0.016)。DKI技术对乳腺癌的良恶性的诊断比DWI单指数模型具有更高的特异。SUN等[25]回顾性分析97例患者的DKI参数及常规扩散加权成像数据，结果发现恶性病变的峰度系数明显高于良性病变，恶性病变的扩散系数和表观弥散系数显著低于良性病变。峰度系数和ADC有相同的灵敏度，但对于病变良恶性特异性，峰度和扩散系数比ADC有显著提高。HUANG等[26]为进一步探索DKI在乳腺疾病的诊断效能,对71例良恶性乳腺病患者进行DWI、动态增强磁共振(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)、磁共振波谱成像(MR spectroscopy,MRS)扫描，得到得各自参数进行统计学对比发现，MK区分良恶性的曲线下面积比ADC、DCE、总胆碱峰(tCho)都高，此外MK在检测乳腺癌的淋巴结、组织学分级和Ki67表达方面表现出较高的AUC，预示着MK作为预测肿瘤侵袭性有潜在价值。

3.5 前列腺癌

仅依靠MR常规序列对于区分前列腺癌和正常前列腺组织及良性前列腺增生不如DKI技术。ROSENKRANTZ等[27]对47例前列腺癌患者进行回顾性分析，结果显示与ADC和D值相比，K值对区分外周带前列腺癌和正常外周带组织有着更高的敏感性，病灶处K值明显大于外周正常前列腺组织。Gleason评分是预测前列腺癌生物侵袭性和预后的指标之一，ROSENKRANTZ等[27]还发现，Gleason评分高的外周带前列腺癌患者其K值明显高于Gleason评分低的患者，ADC和D值在区分高低级别前列腺癌的敏感度不及K值。SUO等[28]报道Gleason评分6分、7分及≥8分的肿瘤组织中K值显著不同，K值与Gleason评分成正相关(r=0.729，P<0.001)，DKI对鉴别前列腺癌和正常前列腺组织及良性前列腺增生具有优势，并对评估前列腺癌的侵袭性是可行的并有一定参考价值，未来有助于评估病灶处的组织病理学，对于患者病灶更加全面的评估有利于其个性化治疗。

3.6 肝脏疾病

肝纤维化是一个动态发展过程，在发展为肝硬化之前及早发现并治疗使患者获益良多。ANDERSON等[29]对离体纤维化小鼠肝脏用拉伸指数和扩散峰度模型观察病灶区的信号变化，结果发现肝纤维化的病理学评估与拉伸指数及扩散峰度模型之间存在强相关性，经过赤池信息量准则(akaike information criterion,AIC)分析后发现扩散峰度模型比单指数模型和拉伸指数模型更能改善b值扩散数据的拟合。离体动物模型扫描中没有呼吸运动伪影及肝脏周围心脏搏动的影响，但可能与活体动物真实参数有差异，针对这一点SHENG等[30]在对照组和纤维化组的30只大鼠中进行活体采集参数，结果显示纤维化的程度与α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)显著相关(P<0.000 1)，纤维化程度与MD和ADC之间存在强烈的逆相关(r=-0.840和r=-0.760)，而MK中仅存在弱相关(r=0.405)。HU等[31]也得出类似结论，认为SEM和DKI可以提供更准确的弥散信息，而非高斯弥散分析可以作为评估肝纤维化的补充工具。BUDJAN等[32]对肝脏68处局限性病灶分析后得到ADC和峰度校正弥散D值，可以区分良恶性病变。结论用标准b值计算腹腔DKI是可行的，可以定量区分肝脏良恶性病变。

3.7 直肠癌

DKI技术在评估治疗前直肠癌分级和治疗后病灶反应取得了初步成果。ZHU等[33]研究发现，在直肠癌低分化组(poorly differentiated clusters,PDCs)和世界卫生组织分级组中，高级别直肠腺癌MK值都高于低级别直肠腺癌。与DKI中的MD值和DWI中的ADC值相比，MK对在区分高低级直肠腺癌和与组织学分级相关性有着更高的诊断价值。YU等[34]用DKI技术对直肠腺癌患者采集参数，然后全结肠切除术收集淋巴结进行组织学对比分析，结果显示转移性淋巴结的中位数Dapp和ADC值显着高于良性淋巴结，而转移性淋巴结的中位数Kapp低于正常淋巴结。DKI技术可以帮助区分早期直肠癌的转移性淋巴结和良性淋巴结。YU等[35]证明了DKI技术在评估局部晚期直肠癌LARC患者对新辅助放化疗治疗反应的可行性。随后HU等[36]研究发现，DKI技术在评估局部进展期直肠癌(LARC)患者新辅助化疗CRT后的病理上的完全缓解(pCR)和非完全缓解患者时，表现出比传统DWI更高的特异性，但CRT前的ADC和MD不可靠。DKI技术为肿瘤分期和个性化治疗提供非侵入性的参考诊断信息。

4 总结及展望

DKI技术是一种以非高斯分布模型为基础的MR新技术，可更加准确描述组织微观结构，真实反映病灶处的病理改变。目前，虽然DKI技术尚未全面常规使用，但其对全身常见疾病良恶性的评价及鉴别诊断和对病灶处非侵入性病理评估都表现良好的临床应用价值，如在脑组织微观各向异性信息显示出独特的优势及一些常见疾病良恶性的鉴别诊断价值。DKI同时也面临着一些问题，扫描部位超高b值得实现需要较长扫描时间，不同b值、激励次数及扩散梯度方向的最优化选择，参数的生理意义及其之间的内部联系都需要更多临床病例深入的研究。DKI生成的参数图像后处理过程需要专用软件，这给DKI技术的推广带来了不便，相信随着DKI技术及磁共振新算法的发展，DKI具有广阔的应用前景。