过氧化物酶体增殖物激活受体γ与心肌代谢性病理重构的研究进展

赖 玲(综述)，(审校)

(赣南医学院a.研究生处2016级； b.第一附属医院心血管内科，江西 赣州 341000)

心肌代谢性病理重构是指由代谢性综合征特异引起的、以心肌细胞肥大为特征的病理性重构[1-2]。而代谢综合征(MS)是指伴有胰岛素抵抗的一组疾病的聚集，即以肥胖、高血糖、高血压以及血脂异常为主要症状的代谢异常和心血管病危险因素聚集症侯群[3-4]。众所周知，MS与心血管疾病和2型糖尿病的风险增加有关，且MS及其继发产生的高胰岛素血症是心脑血管事件主要的危险因素，也是心脑血管疾病的共同病理生理基础[5]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一类由配体激活的核转录因子，属于核激素受体超家族成员之一。近年来，有研究表明PPARγ可通过作用于神经内分泌系统、炎性因子、心肌肥厚、心肌细胞凋亡等多种途径延缓心肌代谢性病理重构的发展[6-8]。笔者就PPARγ与心肌代谢性病理重构的研究进展作一综述。

1 心肌代谢性病理重构

心肌代谢性病理重构是一种病理性重塑，其主要特征是因代谢综合征导致的心肌细胞肥大。而心肌肥大是心血管疾病的一个独立危险因素，也是心血管疾病发病率和死亡率的重要原因[9-10]。心肌重塑的病理改变主要表现为心肌间质细胞及心脏细胞外基质增殖改变、心肌细胞肥大[11]。虽然早期心肌代偿性肥大，增强心肌收缩力维持心功能，但诱导心肌肥大的因素持续存在，一直没有消除，会使心肌细胞凋亡和成纤维细胞增殖，并分泌大量胶原和细胞外基质，使心肌收缩力下降及顺应性降低，最终导致心力衰竭，增加死亡风险[12]。近年来，关于心肌肥大有较多研究，但是其具体的分子机制仍需进一步探索。

2 PPARγ

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)控制大量基因，并参与代谢的动态平衡、脂质的表达、葡萄糖和能量代谢、脂肪细胞和炎症。同时，PPARs也调节大量的代谢途径，参与代谢性疾病，如代谢综合征、2型糖尿病与心血管疾病[13]。PPARγ是核受体家族中的一个非常重要的成员，并维持葡萄糖和脂质平衡[14]，也被证明为治疗胰岛素抵抗、糖尿病和代谢综合征的有效治疗靶点[15-19]。有文献[20-22]报道，心肌细胞中PPARα过表达及PPARβ/δ缺失均可引起心肌肥大。然而，PPARγ在心肌代谢性病理重构中的作用尚不明确。

3 PPARγ与心肌代谢性病理重构

3.1 PPARγ与神经内分泌系统

介导心肌代谢性病理重构的因素主要包括神经内分泌系统的激活。在交感神经系统激活时，儿茶酚胺浓度随之升高，会使心肌细胞及心脏功能受损。心肌细胞受损可直接引起细胞内钙离子和环磷酸腺苷浓度升高，从而导致心肌细胞坏死和凋亡[22]。血管紧张素和醛固酮可引起心肌细胞肥大和纤维化，是由于醛固酮与心脏细胞的盐皮质激素受体的结合，导致心脏细胞Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维基因的表达升高，胶原合成增加，促进心肌代谢性病理重构，加速心力衰竭的进程[23]。同时，心肌对儿茶酚胺的摄取被醛固酮阻断，加重儿茶酚胺对心脏的损害，PPARγ及其配体可通过拮抗神经内分泌来逆转心肌代谢性病理重构[24]。

3.2 PPARγ与炎性因子

PPARγ激活剂可调节细胞增殖和炎症反应，如在心肌梗死后、心肌代谢性病理重构中，促炎症细胞因子——肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1起重要作用[25]。减少炎症细胞因子的表达对自发免疫性心肌炎起到保护作用，其是通过15-脱氧前列腺素-J2和噻唑烷二酮类吡格列酮抑制核转录因子NF-κB活性实现的[26]。心肌细胞的炎症细胞因子在吡格列酮的抑制作用下可逆转心肌肥厚[27]。有文献[28]报道，炎症细胞因子在核转录因子NF-κB及凋亡信号传递的抑制作用下，可抑制泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化病变，并增加斑块的稳定性，故对心血管起到了保护作用。

3.3 PPARγ与心肌肥厚

心肌肥厚是许多心血管疾病共有的病理生理过程，也是心力衰竭发生发展的病理基础。而心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿，也是死亡的主要原因。如果能逆转心肌代谢性病理重构，延缓心力衰竭的进程，则可以降低患者的死亡风险[29]。另外，在心肌肥厚形成后，心肌细胞的能量代谢异常。PPARγ是在脂肪细胞分化、脂质代谢中起主要作用的核受体转录因子，其与糖代谢密切相关的GLUT4葡萄糖转运体共同参与心肌细胞的糖脂代谢，在心肌肥厚的发生发展中扮演着重要的角色[30]。在大鼠心肌细胞肥厚模型中PPARγ表达受抑制，瑞舒伐他汀通过增强PPARγ表达来抑制心肌肥厚，改善心功能[31]。有学者采用遗传性心肌特异性的PPARγ基因敲进和PPARγ基因敲除小鼠模型，观察PPARγ过表达或缺失对心肌肥厚的影响。结果表明，心肌特异性的PPARγ基因敲进可显著预防和逆转压力负荷诱导的心肌肥厚，相反PPARγ基因敲除则可引起心肌肥厚[32]。

3.4 PPARγ与心肌细胞凋亡

细胞凋亡是不同于细胞坏死的生理死亡过程。在机体生命活动过程中，细胞增殖与凋亡之间保持平衡，维持组织器官生理功能及细胞数量的相对稳定。有研究[33]显示，心肌细胞凋亡参与正常心肌细胞的分化、成熟和发育，是各种心血管疾病发生和发展的共同病理基础，在充血性心力衰竭的发生和发展中起重要作用。有研究[34]表明，在PPARγ配体和罗格列酮预处理5周后，心肌缺血-再灌注可降低诱导型一氧化氮合酶的产生，减少心肌细胞凋亡。细胞凋亡的机制较为复杂，不同的外界因素启动凋亡的方式不同，细胞凋亡的信号转导也不相同。不同类型的细胞有不同的信号系统，同一信号在不同的条件下可诱导细胞凋亡，也可导致细胞增殖。因此，细胞凋亡信号转导系统具有多样性、耦联性、同一性、多途性的特点。有研究[9]表明，PPARγ信号通路对心肌细胞凋亡也可能存在影响，但是具体机制尚不清楚。

4 小结与展望

过氧化物酶体增殖物激活受体γ可能通过神经内分泌系统、炎性因子、心肌肥厚、心肌细胞凋亡各种途径来逆转心肌代谢性病理重构。心肌代谢性病理重构是MS最终发展成为心血管事件及死亡的病理基础。因此，MS多重危险因素的综合治疗，改善MS状态下的心肌代谢性病理重构是有效降低心血管事件发生率、死亡率的重要措施。PPARγ对于防治MS所致心肌代谢性病理重构具有积极的作用，并且这种作用可能与泛素蛋白酶体系统有关。随着进一步的研究，PPARγ将为MS所致心肌代谢性病理重构的防治提供新的策略。