透析患者钙化防御的治疗

杨璨粼 刘玉秋 综述 张晓良 审校

钙化防御是一种罕见的血管钙化性疾病，多见于维持性透析患者，皮肤活检病理以系统性小动脉中膜钙化，内膜纤维化和血栓形成为主要特征。美国的一项多中心研究曾报道2002年1月至2011年12月的10年间，11 451名维持性血液透析患者钙化防御的患病率约为5.67%[1]，而张晓良等[2]正在进行的一项国内流行病学阶段性调查报告显示截止至2018-04-30，中国人群钙化防御患病率仅0.71%，这种差距可能来自于临床认识不足。

确诊钙化防御患者的年死亡率高达45%～80%[3-4]，且合并钙化防御的透析患者的死亡率比普通透析患者高出近3倍[1]。钙化防御患者的主要死亡原因为皮损部位感染引起的脓毒血症，并且该病常导致患者截肢、残疾，预后极差。但该病目前尚缺乏指南指导治疗，本文主要通过综述近年来钙化防御治疗相关的文献，总结其治疗方法的新进展。

临床特征、组织学特点及诊断标准

钙化防御的主要临床表现为伴剧烈疼痛的缺血性皮肤损害，早期可表现为皮肤硬化、结节和网状青斑[5]，皮肤损害迅速进展，皮肤色泽逐渐变暗，晚期形成坏死性溃疡。病理特征(图1)为系统性小动脉中膜钙化及纤维化，继发血栓栓塞性闭塞[6]。除皮肤表现外，钙化防御同样可累及脏器，如肺、胰腺、肠道、眼球等，并引起相应症状(如呼吸衰竭、坏死性胰腺炎、消化道出血、视力下降等)，严重影响透析患者生存质量。钙化防御的诊断尚缺乏公认的诊断标准，现有的几个标准中，梅奥诊所提出的钙化防御诊断标准(表1)应用最为广泛[3]，其主要依据临床和皮肤活检两方面来进行诊断。皮肤活检是目前公认的钙化防御诊断金标准，特殊钙染色法(von Kossa染色和茜素红染色等)可特异性识别组织血管中的钙质沉着，提高诊断效率及准确率。

图1 钙化防御患者皮肤活检及临床表现A:皮肤组织切片HE染色，显示小动脉中膜见蓝紫色团块状颗粒沉积；B:皮肤组织切片von Kossa染色，显示小动脉壁可见黑色颗粒状钙盐沉积；C:皮肤组织切片茜素红染色，显示小血管壁及结缔组织可见砖红色钙盐沉积；D：患者左足五个足趾干性坏疽伴黑色焦痂形成

皮肤活检标准临床标准2个主要1个主要3个次要2个次要1个次要无1个主要确诊确诊确诊确诊确诊拟诊2个次要确诊确诊确诊疑似可能可能1个次要确诊疑似疑似可能可能排除未做或无确诊疑似疑似可能排除排除

皮肤活检标准：主要=小动脉中膜钙化和内膜纤维组织增生伴皮肤坏死; 次要=血管外钙沉积或脂肪组织或真皮小动脉血栓形成；临床标准：主要=坏死性皮肤溃疡被覆硬化斑块或在脂肪丰富的组织包括腹部、乳房、臀部和大腿的无溃疡的硬化斑块; 次要=网状青斑或出血性斑块或出血性大疱

治疗

钙化防御的发病机制尚不明确，临床表现复杂多样，存在伤口进行性坏死、剧烈疼痛等挑战。目前认为，钙化防御需要多个学科密切合作进行综合治疗，包括肾内科、皮肤科、烧伤科、整形外科、疼痛科、感染科、骨科、护理和高压氧科。

减少或去除诱因目前已知的钙化防御危险因素有女性、肥胖、高磷血症和高钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进、维生素K缺乏、华法林的使用及抗凝血酶缺乏症、蛋白C缺乏症等。研究表明，长期服用华法林可通过对血管内皮的局部作用引起动脉钙化和反常血栓形成，不仅会增加钙化防御患病风险，还提高了死亡率[7]。一旦怀疑钙化防御，患者应立刻停用含钙磷结合剂，并尽量避免使用活性维生素D、华法林等药物。对于难治性高磷血症，可使用不含钙的新型磷结合剂。推荐全段甲状旁腺激素(iPTH)显著升高的患者口服拟钙剂治疗，不能应用拟钙剂治疗的患者，可行甲状旁腺切除手术。同时，优化透析方案，包括增加透析次数、延长透析时间、使用低钙透析液、血液滤过联合血液灌流等，有助于将血清磷酸盐及游离钙控制在正常范围，iPTH控制在150～300 ng/ml[8]。

疼痛管理疼痛是钙化防御的特征性临床表现，也是治疗上最棘手的问题。钙化防御的疼痛机制尚不明确，可能与局部缺血和神经病理性疼痛相关。常用镇痛剂包括阿片类药物、神经病理性止痛药物和非甾体类抗炎药。值得注意的是，阿片类止痛药物容易在透析患者体内蓄积，引起精神状态改变等不良反应，且长期大剂量使用阿片类药物会增加患者跌倒、骨折的风险[9]。因此，氢吗啡酮、美沙酮和芬太尼透皮贴剂等阿片类药物仅适用于控制基础疼痛。对于难治性疼痛病例，联合使用神经病理性止痛药物如抗癫痫药(加巴喷丁)、镇静催眠药(苯二氮卓类)或麻醉药(氯胺酮)等同样可达到镇痛目的[10]。腰部交感神经阻滞(lumbar sympathetic blockade,LSB)已被证明治疗难治性疼痛具有一定疗效，也可应用于治疗钙化防御相关疼痛[11]。钙化防御疼痛管理应坚持主动预防原则，采取联合用药，按时、规律给药，下一次用药应当在前一次药效消失之前[12]。

伤口护理伤口护理也是钙化防御治疗的关键措施，因为钙化防御的皮损创面易继发感染，严重时可进展为脓毒血症，导致患者死亡。伤口管理的重点在于强化护理、预防感染，这需要皮肤科、感染科、整形外科和烧伤科的共同参与。对于严重感染的伤口，应积极地换药；确定有脓液形成的伤口可行引流或局部手术清创。研究表明，接受手术清创术的患者其生存率有所提高[3]，但由于手术清创可能形成新的病灶，导致创面难以愈合，因此，手术清创的作用仍存在较大争议，需进一步的研究加以证明。当钙化防御的创面表现为干性黑色焦痂并缺乏感染证据时，不建议预防性使用抗生素。对于需反复皮下注射药物(如胰岛素)治疗的钙化防御患者，应轮流更换注射部位以使复发性皮肤创伤最小化。同时要加强患者自身营养状态，促进伤口愈合。

药物治疗目前尚无以治疗钙化防御为明确适应证的药物，但硫代硫酸钠(STS)、双膦酸盐和西那卡塞这三类药物已经可作为超说明书用药或试验性用于钙化防御的治疗，各种药物的具体疗效和治疗方案还在进一步优化探索中。

STS STS是一种解毒剂，主要用于氰化物中毒，也可用于砷、汞、铅、铋、碘等中毒。STS的钙化防御治疗机制尚需进一步研究确认，目前观点认为其可与钙阳离子发生反应，生成高度溶解的硫代硫酸钙并通过透析清除，同时还具有抗氧化和血管舒张等特性[13]，从而在钙化防御的治疗中表现出良好的疗效。

近年来，大量的临床研究报道了STS在不同类型钙化防御患者中成功使用的案例。Nigwekar等[14]于2013年报道了一项纳入172例血液透析患者的回顾性队列研究，结果提示超过70%的钙化防御患者在接受STS治疗后临床症状得以改善。2018年的一项Meta分析，总结了83篇使用STS治疗钙化防御的病例报告数据，结果发现使用STS治疗后，70.1%的钙化防御患者的皮损得到改善、愈合或者疼痛得到控制[15]。然而，该Meta分析纳入的都不是随机对照试验，无法评估在钙化防御患者中STS的疗效有无偏倚，因此，STS对钙化防御患者死亡率降低、皮损改善及疼痛缓解等疗效的评价，有待前瞻性的队列研究来进一步验证。目前，多个国家参与的使用STS治疗钙化防御患者的随机双盲对照试验(NTC03150420)正在进行患者招募中。至于STS的治疗剂量，国外建议将25g STS(Na2S2O3· 5H2O)溶于100 ml 0.9%氯化钠溶液中，在血液透析最后的30～60 min静脉注射或每周三次腹膜透析后静脉注射[16]。而刘玉秋等[17]发现在中国人群中应用同等剂量的STS，其不良反应(如恶心、呕吐)的发生率显著增加，患者不能耐受治疗，因此总结临床用药经验，探索出STS在中国钙化防御患者中的用法用量——STS的东南大学附属中大医院方案(简称“中大方案”)，具体用法为从5 g STS(Na2S2O3· 5H2O)开始，用250 ml 生理盐水配伍静脉滴注，1次/d，用药剂量以1g为单位逐日递增，最高剂量为10g/d，2周为一个疗程，每1～2个月治疗一个疗程，严格规范的STS治疗至少应用5个疗程。在剂量逐步递增过程中，如患者发生恶心、呕吐或低血压、代谢性酸中毒等不良反应时，治疗剂量应返回前一天STS用量，同时密切观察患者症状、体征，在不良反应消失后继续增量[18]。“中大方案”在临床实际应用中观察到与国外相似的疗效及更好的耐受性，规范化的STS应用对改善病情、提高患者生活治疗等具有重大意义。目前STS已被用作治疗钙化防御的一线用药，但属于超说明书用药，实际应用前需要取得相关机构审批。

双膦酸盐 双膦酸盐是一种焦磷酸盐类似物，能被破骨细胞摄取并抑制骨吸收所必需的酶，从而有效抑制钙羟基磷灰石形成，同时双膦酸盐还参与抑制巨噬细胞和炎性细胞因子的释放。帕米膦酸盐是临床上报道的第一个成功治疗钙化防御的双膦酸盐，在临床案例中观察到应用帕米膦酸盐治疗2天后患者的疼痛即得到缓解，溃疡逐渐愈合[19]。随后发现，依替膦酸二钠、阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐等同样表现出对溃疡的治疗作用[20-21]。Torregrosa等[21]的一项临床研究发现，接受静脉双膦酸盐治疗的患者与接受标准治疗(即坏死组织清创、抗生素治疗、增加透析频率、低钙透析)的患者相比，疼痛和皮损改善更快。同时，与标准治疗组66.7%的截肢率和11.1%的愈合率相比，双膦酸盐组的患者无截肢事件发生并且溃疡愈合率高达100%，说明双膦酸盐也许可成为钙化防御治疗的替代方案之一。

西那卡塞 西那卡塞作为一种拟钙剂，可增加甲状旁腺组织中钙敏感受体对细胞外钙活化的敏感度，主要用于治疗透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进，降低血钙、血磷和iPTH水平。西那卡塞不仅能有效地控制患者血清钙、磷水平，还可促进患者溃疡愈合。同时，西那卡塞联合STS等药物治疗钙化防御，可提高患者生存率[22]。Floege等[23]主导的一项大型随机对照试验(EVOLVE)发现，与安慰剂组相比，西那卡塞可以降低合并继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者的钙化防御发病率。2019年发表的一篇综述，总结分析了41例慢性肾脏病(CKD)4期及5期患者的相关数据，显示接受西那卡塞治疗，无论是应用单药治疗还是作为STS、双膦酸盐或高压氧联合治疗的一部分，对钙化防御皮损均有较好的疗效(83.4%和82.8%)[24]。

其他 近年来发现新型抗凝药、维生素K和SNF472也具有治疗钙化防御的作用。

抗凝钙化防御病理生理主要表现为小动脉血栓形成、真皮组织缺血、坏死性皮下结节，并逐步发展形成局部皮肤缺血坏死性溃疡的过程。在组织学标本中，钙化防御患者的血栓形成发生率较高，附壁血栓常见，提示了抗凝治疗在钙化防御的治疗中可能具有一定价值。钙化防御治疗中常用的抗凝药物包括组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator,tpA)和直接口服抗凝血酶制剂(direct oral anticoagulant medications,DOACs)。2013年发表在《JAMA Dermatol》杂志上的一项观察性研究显示，每天接受低剂量tpA输注治疗的15例钙化防御患者(4例男性和11例女性)表现出溃疡的好转，并且接受tpA治疗的患者的生存率较对照组高约30%[25]，提示tpA可能是钙化防御有效的辅助治疗药物。2017年，一项回顾性研究报道DOACs如X因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班)、直接凝血酶抑制剂(达比加群)等对于钙化防御患者的安全性及耐受性良好，DOACs治疗可改善钙化防御的临床症状[26]。此外，对于接受透析的钙化防御患者，阿哌沙班出血风险更小，可能是一种安全有效的华法林替代药物[27]。

维生素K 早在1997年就有病例报告指出，钙化防御患者易合并引起维生素K缺乏的其他疾病，如克罗恩病、酒精性肝硬化或患者本身存在胃搭桥手术病史等。2017年，Nigwekar等[28]的一项临床研究结果显示，80%的终末期肾病钙化防御患者合并因吸收不良或其他原因造成的维生素K缺乏症。维生素K在Matrix Gla蛋白(MGP)的羧化中发挥关键作用，而羧化的MGP(cMGP)是血管钙化有效的抑制剂，因此，维生素K缺乏可能通过降低cMGP的浓度，在钙化防御的发病机制中发挥作用。2018年，一项病例报告报道了一例43岁接受维持性血液透析的女性钙化防御患者，其小腿和大腿外侧出现大片痛性溃疡，同时该患者的血浆维生素K浓度过低以至于无法检出，仅予其补充维生素K和增加血液透析频率治疗后，即观察到该患者皮肤病变完全消失[29]，作者推测在维生素K缺乏的钙化防御患者中应用维生素K也可改善钙化防御的结局。

SNF472 SNF472是一种肌醇六磷酸的静脉注射制剂，研究显示SNF472可通过抑制羟基磷灰石晶体的形成而有效抑制尿毒症和非尿毒症大鼠中冠状动脉钙化(CVC)的进展[30]。2018年，Perelló等[31]进行了SNF472的首次人体随机临床试验，结果显示出SNF472在人群中具有可接受的安全性和耐受性，该结论在随后一项人群中的随机双盲对照的Ⅰb期临床试验[32]得到证实。2019年8月，一项SNF472最新的Ⅱ期临床试验结果发表在《J Nephrol》上[33]，试验证实了在3次/周血液透析和标准治疗的基础上，在11例完成3次/周、持续12周的SNF472静脉注射治疗的钙化防御患者中表现出良好的耐受性，同时改善了患者的伤口愈合、疼痛和生活质量等情况。目前还有一项SNF472的Ⅱ期临床试验正在进行中，主要评估运用SNF472治疗12个月对终末期肾病患者CVC进展的影响(NCT02966028)。

高压氧钙化防御组织学特征包括皮肤，皮下组织和内脏器官的小血管钙化。这些血管变化引发组织缺血缺氧，导致组织坏死。研究证实钙化防御患者的经皮氧张力(transcutaneous oxygen tension,TCPO2)水平较低[34]，而高压氧治疗(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)有助于恢复组织的氧合并促进愈合。An等[35]报道了34例传统疗法治疗失败的患者，在采用HBOT后，58%患者的伤口愈合情况得以改善，其中，超过一半的患者伤口完全愈合。HBOT的治疗时间每次大约持续30～45 min，至少接受20次治疗，并且HBOT治疗时间越长，效果可能越好[36]，但需要进一步的数据加以证实。

手术截肢手术适用于对以上治疗均无反应的患者，可减轻患者疼痛，尽力保全正常肢体，但截肢术花费较大、风险较高，术后严重影响患者肢体的功能及外观，并且无法避免钙化防御皮肤损害的进展，伤口不愈合风险较大，需要骨科医师严格把握适应证及手术范围。

小结：尽管钙化防御正在逐渐被临床医师认识，但该疾病涉及多个学科，需要综合管理，且目前仍缺乏诊断和治疗的指南或共识，为临床规范化管理带来巨大的挑战。因此，建立以肾脏科为主导，多个学科共同参与的“疾病控制中心”对钙化防御的规范化诊治意义重大。临床上部分药物已取得良好的疗效，适用于中国人群的用药方案尚需要进一步探索。目前新的药物正在研发，有较好的前景。而精准治疗取决于对钙化防御发病机制的阐明，仍需要多学科合作开展以发病机制为导向的临床试验，以期为患者提供更有效的治疗。