生酮饮食干预多囊卵巢综合征中国专家共识(2018年版)

江 波, 白文佩, 郁 琦, 阮祥燕, 杨 欣, 杨 蕊, 顾 蓓, 高洪伟, 张 炜, 吴 洁, 张 洁, 黄元华, 曲庆兰0, 郝丽娟, 周寒鹰, 王允芳, 张 琚, 李 健, 李增宁, 郭增清, 周 莉, 宋新娜, 张片红, 马向华, 郑 璇0, 翁 敏, 高 健, 朱翠凤, 陈秋霞, 王艾丽, 白栎然, 吴雪燕, 鲁 桦, 王正平, 高 辉, 郝桂敏0, 李 予, 江 如, 张丽芳, 王亦雄, 钱 锋

(1. 首都医科大学附属北京世纪坛医院, 北京, 100038; 2. 中国医学科学院北京协和医院, 北京, 100005; 3. 首都医科大学附属北京妇产医院, 北京, 100006; 4. 北京大学人民医院, 北京, 100044; 5. 北京大学第三医院, 北京, 100083; 6. 复旦大学附属妇产科医院, 上海, 200011; 7. 江苏省人民医院, 江苏 南京, 210029; 8. 辽宁省大连市妇女儿童医疗中心, 辽宁 大连, 116037; 9. 海南医学院第一附属医院, 海南 海口, 570102; 10. 山东省烟台市毓璜顶医院, 山东 烟台, 264000; 11. 重庆市妇幼保健院, 重庆, 400013; 12. 陕西省西安市西北妇女儿童医院, 陕西 西安, 710061; 13. 宁夏回族自治区妇幼保健院, 宁夏回族自治区 银川, 750001; 14. 四川省妇幼保健院, 四川 成都, 610031; 15. 河北医科大学附属第一医院, 河北 石家庄, 050011; 16. 福建省肿瘤医院, 福建 福州, 350005; 17. 苏州大学附属第一医院, 江苏 苏州, 215006; 18. 山东省毓璜顶医院, 山东 烟台, 264000; 19. 浙江大学第二附属医院, 浙江 杭州, 310009; 20. 海军军医大学长海医院, 上海, 200433; 21. 昆明医科大学附属第一医院, 云南 昆明, 650032; 22. 吉林省吉林市北华大学公共卫生学院, 吉林 吉林, 132013; 23. 南方医科大学深圳医院, 广东 深圳, 518110; 24. 浙江省衢州市柯城人民医院, 浙江 衢州, 324000; 25. 苏州大学公共卫生学院, 江苏 苏州, 215123; 26. 大连医科大学公共卫生学院, 辽宁 大连, 116044; 27. 清华大学第一附属医院, 北京, 100016; 28. 山东省聊城大学生物制剂研究院, 山东 聊城, 252059; 29. 首都医科大学附属北京天坛医院; 北京, 100070; 30. 河北医科大学第二医院, 河北 石家庄, 50000; 31. 中山大学孙逸仙纪念医院, 广东 广州, 510120; 32. 江西省妇幼保健院, 江西 南昌, 330006; 33. 山东省青岛市妇女儿童医院, 山东 青岛, 266000; 34. 江苏省扬州市妇幼保健医院, 江苏 扬州, 225001; 5. 扬州大学医学院, 江苏 扬州, 225009)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是中国育龄妇女的常见疾病，具有发病率高、高雄激素血症患者比例高、继发代谢综合征比率高和重视程度低的“三高一低”特征。生活方式干预是PCOS患者首选的基础治疗，但是传统的膳食干预和运动强化方式减肥效果并不理想。生酮饮食作为一种较为高效的体质量管理方式，在PCOS的临床应用中具有较为广阔的前景。本共识由妇科专家和营养学专家共同撰写，依据目前已有的循证医学证据，同时借鉴生酮饮食在其他领域的应用报道，提出专家共识，以期更完善地指导PCOS体质量管理的临床实践。

1 多囊卵巢综合征流行病学特征

1.1 多囊卵巢综合征的概念

多囊卵巢综合征(PCOS)是常见的慢性妇科生殖内分泌疾病，是导致育龄妇女不孕的常见原因之一。中国汉族育龄妇女PCOS患病率为5.61%(894/15 924), 其不孕不育率为6.36%[1]。

尽管发病率如此之高，但仅有9.6%的PCOS患者意识到自己患有内分泌系统疾病或妇科方面的疾病，仅5.9%的PCOS患者接受了治疗，在接受了规范化治疗的人群中疗效也差强人意。

《多囊卵巢综合征中国诊疗指南(2018)》[2]指出: “PCOS病因不明，尚无有效的治愈方案，以对症治疗为主，需要长期的健康管理”，同时还指出“生活方式干预是PCOS患者首选的基础治疗手段，尤其针对合并超重或肥胖的PCOS患者。生活方式干预应在药物治疗之前和/或伴随药物治疗时进行。”然而，由于传统的膳食干预和运动强化方式周期长，占据较长的日常时间，多数患者难以坚持，减肥效果并不理想。

1.2 多囊卵巢综合征流行病学特征

分析中国PCOS的流行病学数据可以发现，中国PCOS流行特征可以概括为“三高一低”，即发病率高、高雄激素血症患者比例高、继发代谢综合征比例高和重视程度低。

1.2.1 发病率高: PCOS患病率占育龄妇女的5%～10%[3], 也就是说，每10个育龄妇女中就有1～2例PCOS患者，其发病率远远高于全部恶性肿瘤的总发病率(每10万人中400～500例，即0.4%～0.5%)。

1.2.2 高雄激素血症患者比例高: 中国PCOS患者高雄激素血症患病率约85%。PCOS患者卵巢在体内过量的雄激素(尤其是睾酮)作用下，出现了低排卵或者不排卵的现象。肥胖，尤其是腹型肥胖与高雄激素血症有关。脂肪组织含有大量的芳香化酶，而芳香化酶将雄烯二酮转化为生物学活性更强的睾酮和雌酮，因此控制肥胖可以显著改善高雄激素血症及相关症状。

1.2.3 继发代谢综合征比例高: PCOS患者是糖耐量减低(IGT)和2型糖尿病的高危人群。PCOS患者既无胰岛素结构异常，也无胰岛素抗体形成，同时也不存在肝脏对胰岛素的清除能力改变。研究表明PCOS患者胰岛素抵抗的原因是胰岛素依赖受体酪氨酸磷酸化水平下降。高胰岛素血症可以: ① 直接上调17α-羟化酶的活性，从而促进雄激素前体的合成。② 作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，增加GnRH的释放，提高黄体生成素(LH)/卵泡刺激素(FSH)比例，增加卵巢雄激素的合成和分泌，抑制卵泡成熟。③ 导致胰岛素样生长因子(IGF-1)的增多，促进卵泡膜细胞LH依赖性雄激素的产生。

1.2.4 重视程度低: PCOS患者体质量管理困难重重，内分泌治疗效果欠佳，加上医学界普遍认为PCOS是一种良性但不能治愈的疾病，上述原因导致患者或丧失治疗信心，或并不予以重视。

基于美国1999年的人群研究发现, 31.3%的PCOS患者伴有IGT, 7.5%可诊断为2型糖尿病。在2014年的相关研究中，通过为期2.6年的随访发现，初始糖耐量正常的PCOS患者有11.6%转化为IGT, 而基线IGT异常的PCOS患者, 33.3%转化为2型糖尿病。因此, 国际糖尿病联盟早已将PCOS列为2型糖尿病的高危因素。同时，长期的子宫内膜增生、不能周期性脱落也是子宫内膜癌的重要危险因素。

因此，急需通过科学宣教等形式提高患者对PCOS的重视程度，积极就诊。

诸多临床实践证实了生活方式干预是PCOS的一线治疗策略。体质量减轻10%～15%可以使部分患者恢复自发月经; 胰岛素抵抗改善后, 40%～50%的PCOS患者在没有药物干预的情况下，可恢复规律月经。

2 生酮减脂的基本原理

生酮饮食是一个高脂肪、低碳水化合物与适量蛋白质的特殊饮食结构。生酮状态下，机体切换为以脂肪分解为主的供能模式。肝脏将脂肪酸β氧化产生的乙酰辅酶A两两缩合为乙酰乙酸而合成酮体，释放入血供肝外组织利用，从而达到减脂效果[4]。

2.1 生酮减脂在体质量管理中的循证医学证据

与其他饮食方案相比，生酮饮食可较快降低体质量。其原因如下: ① 蛋白质和油脂的饱腹感强，进而导致摄食减少; ② 酮体可以直接抑制食欲; ③ 胰岛素水平下降，脂肪合成受抑制，脂肪分解增加; ④ 糖异生作用加大能量消耗; ⑤ 酮体作为含有能量的代谢中产物，从尿液等途径外排等。

生酮饮食配合抗阻锻炼，可以达到在减少体脂的同时不减少肌肉，甚至增加肌肉的效果[5]。2型糖尿病患者应用生酮饮食可以显著降低餐后血糖水平，减少血糖波动，改善胰岛素抵抗，降低血浆胰岛素水平[6]。生酮饮食也可以改善脂肪肝，减轻脂肪肝导致的肝功能损害[7]。

2.2 生酮减脂在PCOS治疗中的循证医学证据

2015年Jennifer L等[8]报道，对PCOS患者进行为期8周的低淀粉、低奶类的饮食干预发现，干预前后相关指标变化：体质量 (-8.61±2.34) kg,P<0.001; 体质量指数(BMI) (-3.25±0.88) kg/m2,P<0.001; 腰围(-8.4±3.1) cm,P<0.001; 空腹胰岛素(-17.0±13.6) μg/mL,P<0.001; 2 h胰岛素(-82.8±177.7) μg/mL,P=0.03; 胰岛素抵抗HOMA模型(-1.9±1.2),P<0.001; 总睾酮水平(-10.0±17.0) ng/dL,P=0.008; 游离睾酮水平-1.8 pg/dL,P=0.043。上述研究证实生酮、低碳水化合物饮食不仅能显著改善PCOS患者的体质量、胰岛素抵抗，而且对PCOS并发的高雄性激素血症也有显著的作用。

John C等[9]报道，给予11例BMI大于27 kg/m2的PCOS患者小于20 g/d的碳水化合物摄入的生酮饮食，干预24周后的平均体质量下降12%, LH/FSH下降36%, 空腹胰岛素下降54%, 患者内分泌紊乱显著改善。

Maryam等[10]报道，每天辅助给予1 200 mg长链ω-3不饱和脂肪酸可以显著改善PCOS的慢性炎症状态，降低11.4%的空腹血糖和胰岛素(-8.4%)水平，改善胰岛素耐受(-21.8%)。

3 生酮减脂干预PCOS的推荐适应证、禁忌证、不良反应

3.1 适应证

根据2018年多囊卵巢综合征中国治疗指南，PCOS诊断标准为月经稀发、闭经或不规则阴道出血，再符合以下2项中的1项: ① 高雄激素临床表现或高雄激素血症; ② 超声影像显示为卵巢多囊样表现，并排除其他引起高雄激素与排卵异常的疾病[11]。同时, BMI≥24 kg/m2, 或体脂率≥28%。

3.2 禁忌证

3.2.1 代谢禁忌: 肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰基转移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏症、肉毒碱转移酶Ⅱ缺乏症、β-氧化酶缺乏症、中链酰基脱氢酶缺乏症、长链酰基脱氢酶缺乏症、短链酰基脱氢酶缺乏症、长链3-羟基脂酰辅酶缺乏症、中链3-羟基脂酰辅酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、卟啉病等。

3.2.2 合并症禁忌: 泌尿系统结石、肾衰病史或严重肾功能不全、家族性血脂异常、严重肝脏疾病、慢性代谢性酸中毒、胰腺炎病史、严重糖尿病、活动性胆囊疾病、脂肪消化障碍、严重心脑血管疾病等。

3.2.3 口服药物禁忌: 抗癫痫药如唑尼沙胺、妥泰和乙酰唑胺可引起酸中毒，与生酮饮食一起治疗会加重酸中毒[12]。

3.2.4 特殊状况禁忌: 怀孕、哺乳、正在感染者、进食困难者，不能配合的患者。

3.3 不良反应及对策

3.3.1 低血糖: 使用“柔性生酮”的方式，分1～2周时间逐步降低碳水化合物的摄入量可显著减少低血糖反应的发生。血糖≥2.2 mmol/L时，如无症状可以不处理; <2.2 mmol/L时，可给予橙汁或葡萄糖口服等对症处理。

3.3.2 虚弱、头晕和疲劳: 疲劳、眩晕、乏力或颤抖的感受可能是由于机体脱水和/或矿物质的丧失所致，补充矿物质水和绿叶蔬菜可以显著改善。

3.3.3 便秘: 便秘可能与膳食纤维摄入不足有关，也有可能与镁缺乏、脱水相关。可以使用促进肠道蠕动的药物[如甲氧氯普胺(胃复安)]、补充镁剂、补充膳食纤维等来解决。

3.3.4 酮症过度: 可以通过口服少量碳水化合物、查二氧化碳结合力或者进行血气分析; 如果酸中毒中度以上，可以适当增加生酮饮食的碳水化合物比例，并对症处理。

3.3.5 维生素和矿物质缺乏: 酮体的利尿作用和饮食控制，患者常伴有维生素与矿物质缺乏，强烈建议补充水溶性维生素和矿物质制剂。

3.3.6 嗜睡或精神差: 通常时间很短, 1～2周后症状消失，对症处理即可。检测酮体、血糖和血药浓度(如苯巴比妥、苯二氮类)。

3.3.7 腹泻或腹痛: 主要由于中链脂肪酸引起的肠痉挛，口服山莨菪碱片即可缓解。

4 推荐流程

① 按照适应证筛选符合标准的患者。

② 进行生酮饮食前的评估，主要包括一般资料、安全性指标及查体指标。一般资料包括人口学资料(年龄、性别、身高、体质量、民族、职业等)、一般临床资料(病程、治疗史、合并疾病及药物使用史等)、膳食调查和心理评估; 安全性指标及查体指标包括血生化(肝功能、肾功能)、血常规、体脂成分分析、肝胆胰脾超声检查。

③ 签署知情同意书。

④ 生酮启动: 根据患者情况安排禁食、不禁食或是半禁食方案，实施个体化生酮饮食指导。

⑤ 主要疗效指标包括月经周期、经量、经期、女性激素6项、妇科超声、肝胆胰超声、甲状腺功能、尿酮、血酮、血糖、血脂等。

次要疗效指标包括身高、体质量、腰围、体脂成分分析、营养素测定、骨密度。

不良反应的记录与处理: 与患者交流主观感受，包括食欲、不适症状等。

⑥ 制定过渡期与恢复期方案。

5 专家推荐意见

① 生酮饮食可应用于PCOS患者体质量管理。应淡化体质量，重点关注患者体脂与体脂率的变化。

② 生酮饮食需要在经过专门培训的医师和营养师的指导下进行，并定期监控营养状况、体脂、体脂率等营养学指标。

③ 生酮饮食干预PCOS的过程中，应采用多学科联合诊疗的方式进行。由妇科医生掌握并监控患者妇科内分泌状况及子宫内膜的变化。营养师监控患者的营养状况，提出营养方案并且对患者血糖、血酮体、尿酮等进行日常监控。

④ 启动生酮饮食应采用“柔性生酮”方式, 1～2周逐步增加脂肪供能比。生酮饮食可以利用的碳水化合物摄入量应小于50 g/d。

⑤ 生酮减脂饮食三大营养素供能比(脂肪70%～75%, 碳水化合物3%～5%, 蛋白质20%～27%)[13], 能量供应参照实际测得的基础代谢(间接测热法、生物电阻抗法)或公式法测得计算。在遵循这一原则的基础上，营养师应定期根据患者的饮食喜好调整食谱，以充分保证患者的依从性，确保生酮减脂的顺利进行。

⑥ 根据患者身体状况，每周进行不少于3次的抗阻运动，每次抗阻运动不少于15 min。适宜运动配以合理营养在提高骨质量及维持瘦体质量具有重要作用。

⑦ 生酮饮食为治疗性饮食，患者BMI<24 kg/m2即停止生酮饮食干预。

⑧ 生酮饮食的停止需进行2周左右的退酮过程，逐步回归均衡饮食。

⑨ 生酮饮食治疗结束后，转为均衡饮食，仍需长期进行膳食管理，以维持体质量在正常水平，减少再发肥胖的概率。