中性粒细胞与淋巴细胞比值及红细胞分布宽度在心力衰竭中作用的研究进展

刘姗姗，吴桂平，刘兆奕，张亚利

（1.沈阳医学院内科学专业2016级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院附属第二医院心血管内科）

心力衰竭（heart failure，HF）［1］是一种复杂的临床综合征，是由于心脏结构和（或）功能异常，引起静息或负荷时心输出量减少、心内压增高，导致出现呼吸困难、踝部水肿或疲乏等典型症状，也可伴有颈静脉压升高、肺部啰音和外周水肿等体征［1］。亚太地区与西方国家相比，发生射血分数减低性HF的平均年龄较轻并且心源性死亡风险更高［2-3］。在我国，由于人口老龄化速度较快，冠心病、高血压、肾脏疾病等发病率不断上升使得HF的发病率及病死率维持在较高水平。HF预后差、再住院率高、病死率高，严重威胁人类的健康，已经成为我国重要的公共卫生健康问题，因此对HF患者的筛查、严重程度评估、疗效及预后评价在临床治疗过程中有非常重要的意义，通过及时有效的干预措施可以改善预后。近年来，国内外有研究显示一些新的外周血中的标志物如中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR）及红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）与HF的发生发展及预后具有相关性，现就两者在HF中作用的相关研究进展作一综述。

1 NLR与HF

1.1 NLR简介 NLR是一种新兴的复合炎症反应标志物，结合了中性粒细胞和淋巴细胞这两种白细胞亚型，可代表炎症反应的激活（中性粒细胞计数的增加）与机体的免疫应激反应（淋巴细胞计数的减少）［4］，其比值反映了中性粒细胞与淋巴细胞的相对平衡。Brebdon等［5］对该比值进行研究显示，高NLR是比独立的中性粒细胞、淋巴细胞计数更好的一种反映心源性死亡的标记物，因此NLR作为一个完整反映两个重要途径的炎症指标具有较高的研究价值。

1.2 NLR对急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）的影响 已有研究证实，NLR与AHF的严重程度及短期、长期预后密切相关。Reichlin等［6］的一项前瞻性研究纳入667例急诊呼吸困难的患者，随访1年发现髓过氧化物酶（MPO）是AHF患者1年死亡率的独立预测因子，联合B型利钠肽（BNP）可以提高1年死亡率的预测，而MPO主要是由中性粒细胞、单核细胞等产生的炎症和氧化应激的生物标志物。Uthamalingam等［7］首次发现NLR比单独使用中性粒细胞计数或淋巴细胞计数更能预测急性失代偿性心力衰竭（ADHF）患者短期和长期预后。他们根据NLR将1 212例ADHF患者分为3组，中位随访期为26个月，使用Cox回归分析NLR和白细胞类型与全因死亡率之间的关系，发现NLR与死亡率呈正相关，在调整混杂因素后，多因素分析显示，NLR较高的患者死亡率最高（OR=2.23，95%CI：1.63～3.02，P=0.001）；此外，与白细胞、中性粒细胞和相对淋巴细胞计数相比，NLR的三分位数在预测ADHF患者长期死亡率方面具有优势；NLR较高的患者有更高的30 d再入院率（P＜0.01）。Yaylak等［8］研究表明，高NLR是急性心肌梗死患者发生HF和高死亡率的独立危险因素。Ostrowska等［9］进行了一项单中心回顾性研究，入选2007至2008年638例AHF患者，通过分析入院时基本实验室数据及超声心动图数据发现，入院时中性粒细胞计数增高及淋巴细胞计数降低与院内死亡率升高显著相关，而与超声心动图参数没有显著地关联，推测NLR是AHF患者发生院内死亡的独立预测因素。王丽梅等［10］纳入200例AHF患者，以NLR四分位法进行4分组，并观察3个月内各组患者不良心血管事件发生情况，结果显示随着NLR的逐渐升高，不良心血管事件发生率也逐渐升高（r=0.315，P=0.03），最高四分位数组患者发生不良心血管事件的概率是最低四分位数组的10倍以上，且NLR预测患者发生不良终点事件的预测值最大（OR=1.156，95%CI：1.001～1.334，P＜0.01），因此较高水平NLR计数是老年AHF患者短期再住院及死亡率的较强独立预测因子，且不依赖于其他心血管危险因素。

1.3 NLR对慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的影响 Yan等［11］分析了1 355例老年CHF患者，根据NLR将患者分为3组，中位随访期为18个月，评估NLR与主要心血管事件（MCE）的关系，包括心源性死亡和HF再住院，结果提示NLR的最高三分位数与MCE（HR=1.425，95%CI：1.109～1.832，P=0.006），心 源 性 死 亡（HR=1.747，95%CI：1.032～2.958，P=0.038）和再住院率（HR=1.461，95%CI：1.108～1.927，P=0.007）显著相关，因此NLR可以有效预测CHF患者的预后及死亡率，且NLR是老年CHF患者发生慢性肾脏病（CKD）的独立危险因素。Wang等［12］进行了一项Meta分析，共纳入5 979例HF患者，与低NLR相比，高NLR的全因死亡率更高（HR=1.28，95%CI：1.14～1.43），肾功能异常发生率更高（HR=1.23，95%CI：1.07～1.41），而住院总死亡率（HR=1.18，95%CI：0.88～1.59）和再住院率（HR=2.19，95%CI：0.94～5.09）差异无统计学意义，表明 NLR是HF患者全因死亡率的预测因子。

国内陈小东［13］纳入 206例 CHF 患者，探究NLR与CHF患者血清氨基N末端BNP前体（NT-proBNP)的相关性，按照NLR四分位数分为4组（分别为 Q1～Q4），结果发现，NLR 与 NT-proBNP呈正相关（r=0.259，P=0.021），而与左心室射血分数（LVEF）呈负相关（r=-0.316，P=0.005），且随着NLR水平增高，患者出现高水平NT-proBNP的OR值逐渐增大，Q3、Q4组出现高水平NT-proBNP的风险分别是Q1组的1.631倍（OR=1.631）和1.972倍（OR=1.972）。这些结果提示了高水平NLR与CHF患者血清NT-proBNP水平具有一定的正相关性，可能是影响患者心室重构及心功能的重要指标。吴博华等［14］纳入500例老年CHF患者，将其根据NLR分为2组，随访26个月，通过Cox回归分析NLR与CHF患者不良预后的关系，结果显示，高比值组患者发生MACE的风险较高（HR=1.962，95%CI：1.583～2.501）。因此，NLR对预测CHF患者死亡率、远期不良心血管事件、严重并发症、心室重构等均具有较好的研究价值。

2 RDW与HF

2.1 RDW简介 正常成熟红细胞呈双面微凹的圆盘状，直径在6～8 μm之间，且平均红细胞体积（MCV）在80～100 fL之间。具有异常体积的红细胞通常称为小红细胞或大红细胞，红细胞在成人血液中显示生理大小异质性，通常以RDW来衡量。RDW可以用全自动血液分析仪测量得到，以往通常用作贫血的鉴别诊断及形态学分类，临床上用于测量红细胞大小的方法不同，尤其是血液分析仪器的不同，可能会导致测量值的不同，临床上RDW的正常参考范围为11%～15%［15］。RDW超过正常值意味着平均红细胞体积增大或规模不同，变形性降低，脆性增加，从而增加血液粘度，提示存在各种类型的贫血（如造血异常或先天性红细胞异常），或导致高血压、心血管疾病的发生［16］。

2.2 RDW对AHF的影响 AHF是年龄超过65岁老年患者住院的最常见病因。在临床中，NT-proBNP、肌钙蛋白及它们的相互作用，对于评估AHF的严重程度及预后具有重要作用，然而这些监测指标并未普遍应用，我们仍需要更完善的标志物为AHF提供更好的监测。近年来有研究发现，RDW与心血管疾病的发生发展相关。RDW目前被认为是预测HF发生发展的新兴标志物［17］。在HF患者中，红细胞大小异质性的存在反映了无效红细胞的生成与炎症反应之间的潜在联系。

Oh等［18］纳入 100例 AHF患者，对研究对象的RDW、NT-proBNP及超声心动图参数进行分析，校正其他危险因素后，通过统计分析发现，RDW升高提示AHF患者左心室充盈压（LVPF）升高，而LVPF对AHF的临床管理具有重要意义，提示RDW与AHF的预后具有相关性。之后该作者的另一项研究指出，出院后1个月内较入院时有显著升高的RDW的AHF患者，其再发心血管事件的频率显著增加，提示AHF患者出院后1个月内检测RDW有助于预测心血管事件的发生［19］。与 Oh等［18］的研究结果相似，国内许东伟等［20］对51例AHF患者及45例对照组进行研究，结果发现AHF组RDW明显高于对照组，随着心功能恶化，RDW升高，LVEF下降。Pascual-Figal等［21］的研究纳入268例非贫血的AHF患者，结果发现住院期间RDW水平变化可预测全因死亡率和心脏病死率。Konstantinos等［22］的研究增加了关于RDW升高对AHF预测相关性的可用数据，共纳入408例AHF患者，研究表明高RDW与AHF死亡率预测存在相关性，高RDW与LVEF＞50%的AHF患者的死亡率增加相关，而LVEF＜50%的AHF患者中高RDW与死亡率之间没有交互作用。

2.3 RDW对CHF的影响 临床上常用的评估CHF预后的实验室指标包括BNP和NT-proBNP，但由于昂贵的费用，这些检测指标很难在基层医院广泛应用［23］。近年来，国外许多学者针对RDW变化对CHF患者预后的影响进行探讨。Felker等［24］进行了测量CHF患者中RDW的临床意义的大型前瞻性研究，入选2 679例北美CHF患者为研究对象（CHARM研究），在此队列中获得的数据再从Duke数据库招募的2 140例HF患者中进行验证。随访至少2年，在包括所有重要的临床和实验室参数（约36个）在内的最终多变量分析中，CHARM队列中RDW每增加1 SD，心血管死亡或HF住院风险增加17%（HR=1.17，95%CI：1.10～1.25，P＜0.01）和全因死亡风险增加12%（HR=1.12，95%CI：1.03～1.20，P＜0.01）。在验证队列中，RDW每增加1 SD也可导致全因死亡风险增加29%（HR=1.29，95%CI：1.16～1.43）。

RDW比目前公认的CHF预后因子NT-proBNP、NYHA心功能分级的预测作用更强。Tonelli等［26］进行的大型前瞻性研究，纳入4 111例冠心病患者，基线时无HF，测量其RDW值，随访约60个月，结果发现，RDW值每增加1%，全因死亡率增加14%（HR=1.14，95%CI：1.05～1.24），在随访中发生症状性HF的风险增加15%（HR=1.15，95%CI：1.05～1.26）。这些早期发现在之后被研究者们复制到大量的前瞻性研究、回顾性研究及横断面研究中。Huang等［26］对包括上述研究的共17项研究的18 288例HF患者进行Meta分析，也得出了类似结论，RDW在入院、出院及治疗期间的变化均可以作为HF患者的预后标志物。

国内也有许多学者进行了相关研究，曹建红等［27］纳入 396例 CHF患者为研究对象，根据NYHA分级分为3组，各组间进行RDW、超敏肌钙蛋白（hs-TnT）及心脏超声指标的比较，统计分析后发现，随着心功能分级的增加，RDW水平逐渐升高，各组间比较差异有统计学意义（P＜0.01）；RDW与反映CHF左心室重构程度的指标（LVEDD）之间均存在显著的相关性（r=0.487，P＜0.01）。可见随着CHF患者的心功能恶化，左心室重构程度加重，RDW呈增高趋势。因此，RDW可作为评估CHF严重程度的有力指标。王斌等［28］为探究RDW与CHF患者住院期间发生恶性心律失常的相关性及预测价值，纳入226例CHF患者，根据住院期间是否发生恶性心律失常分为2组，发现恶性心律失常事件与RDW呈显著正相关（r=0.758，P=0.023），RDW 评估CHF患者院内发生恶性心律失常的ROC曲线下面积（AUC）为 0.882（95%CI：0.839～0.925），RDW 最佳截断值为14.20%，敏感度为82.0%，特异度为79.0%，因此RDW与CHF患者发生院内恶性心律失常事件显著相关。王立明等［29］研究表明RDW与CHF患者心功能NYHA分级及患者的治疗转归相关，有助于临床对老年CHF患者的严重程度及疗效进行评价。

上述研究均说明RDW与CHF病情严重程度、心功能分级及发生院内恶性心律失常事件相关，是CHF发病率、死亡率强有力的预测因子［30］。

3 小结

根据国内外大量临床前瞻性研究、回顾性研究可以看出，NLR、RDW均与HF患者的发生发展、预后、严重程度相关，而且检测方便、廉价，用市场上销售的血液分析仪便可以迅速检测，可以普遍应用于临床，为早期发现、干预HF及预测院内恶性心律失常事件提供很好的依据。HF患者机体处于炎症状态，刺激外周中性粒细胞（neutrophil，NEU）计数显著增高，并且由于长期的慢性缺血缺氧抑制NEU凋亡，促进其增殖分化，再者HF患者机体处于免疫抑制过程使得NLR处于增高的趋势。RDW在HF患者中水平增加可能与炎症反应、贫血、氧化应激、神经激素激活、肝肾功能异常、营养不良等多方面因素有关，但是随着心功能恶化RDW值逐渐升高的机制尚未明确。近年来提出的RDW的纵向评估［31］可能比单一入院时检测更有价值，这些都有待进一步临床验证。虽然NLR、RDW不能代替BNP等传统HF的评估指标，但对于评估HF的病情严重程度、指导治疗和评价预后效果均具有重要的临床价值［32］。