慢性阻塞性肺疾病急性加重与急性心肌梗死关系的研究进展

张婉丽，李嘉伟，刘真成，边云飞

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以持续性气流受限为主要特征，吸入支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值＜70%可诊断为COPD。COPD的常见病因包括吸烟、粉尘接触、化学物质接触、空气污染、感染等。一项针对我国7个地区2万多名成年人的随访研究发现，40岁以上人群COPD患病率约为8.2%，COPD患者急性加重频率为0.5～3.5次/年，严重时可危及患者生命安全［1］。

2015 年，中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会颁布的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》将急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）分为五型，其中1型为自发性心肌梗死，多见于冠状动脉粥样斑块破裂继发血栓形成；2型继发于心肌需氧供氧失衡，常见非冠状动脉粥样硬化因素包括心律失常、贫血等；3型为心脏性猝死；4a型为经皮冠状动脉介入治疗所致，4b型为支架血栓形成所致，4c型为支架内再狭窄所致；5型与冠状动脉旁路移植相关［2］。由于COPD尤其是COPD急性加重患者急性心血管事件发生风险较高且约30%的COPD急性加重患者会因急性心血管事件而死亡［3］，因此明确COPD急性加重与急性心血管事件的关系具有重要意义。本文主要综述了COPD加重并AMI的流行病学、COPD急性加重引发AMI的可能机制及其诊断、治疗等，以期为临床有效诊治COPD并AMI、降低患者病死率及经济负担等提供参考。

1 COPD加重并AMI的流行病学

据统计，2017年造成我国最多死亡人数的三大慢性非传染性疾病依次为恶性肿瘤、心脏病、脑血管疾病，而呼吸系统疾病位居第四［4］；我国AMI发病率为（45～55）/10万，60岁之前男性AMI患病率高于女性，而60岁之后女性AMI患病率及病死率增幅大于男性［5］。一项针对苏格兰中部4家医院5 242例年龄＞40岁、吸烟史＞10年的COPD急性加重患者（排除以胸痛或其他诊断入院者）的前瞻性病例对照研究发现，平均每12例COPD急性加重患者中就有1例AMI患者，且COPD急性加重后91 d患者AMI发生风险升高约2.58倍［6］。ROTHNIE等［3］进行的Meta分析结果显示，COPD急性加重患者ST段抬高型心肌梗死〔发病率比（IRR）=2.27，95%CI（1.10，4.70）〕、非ST段抬高型心肌梗死〔IRR=13.04，95%CI（1.71，99.70）发生风险均明显升高，且COPD急性加重入院是AMI的独立危险因素之一。

2 COPD急性加重引发AMI的可能机制

2.1 共同危险因素 COPD急性加重与AMI存在多种共同危险因素，如吸烟、第一秒用力呼气容积减少等。吸烟是目前最常见的导致COPD 的危险因素，烟草中的化学物质具有多种损伤效应，可导致气道净化能力下降，气道阻力增加，氧自由基生成增多并诱导中性粒细胞释放蛋白酶，进而破坏肺弹力纤维，引发肺气肿等［7］；同时吸烟可通过多种途径增加冠心病发生风险，如损伤血管内皮功能和诱发血管痉挛，加重炎性反应、脂代谢异常及高血压，破坏体内凝血和纤溶系统平衡，引发氧化应激反应，引起同型半胱氨酸升高，降低心脏自主神经功能恢复效果及与药物相互作用等［8］。最新研究表明，第一秒用力呼气容积减少既是COPD及CODP急性加重的主要特征，又是AMI的独立危险因素［9］。

2.2 感染 感染是导致COPD急性加重的最常见原因。研究表明，感染可导致COPD急性加重患者细菌负荷加重、特异性免疫反应及中性粒细胞浸润性炎症［10］，进而导致AMI发生风险升高。此外，感染还可诱导巨噬细胞、单核细胞产生细胞因子白介素6（IL-6）并导致肝脏合成纤维蛋白原增加［11］，而纤维蛋白原可通过促进动脉粥样硬化斑块形成和进展、增加血浆黏度、影响血小板聚集等途径诱发冠心病，且血浆纤维蛋白原水平升高是冠心病的独立危险因素。因此，针对COPD患者尤其是呼吸道感染易感者，可采用注射疫苗方法等防治感染，以降低COPD急性加重风险、AMI发生风险及患者死亡风险。

2.3 炎性反应 COPD的发生、发展与炎性反应密切相关，其本质是肺实质、血管、气道的慢性炎性反应，涉及的炎性细胞主要包括中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等。C反应蛋白（CRP）是一种急性时相全身性炎性反应标志物， COPD尤其是COPD急性加重患者CRP水平明显升高，因此CRP与COPD急性加重有关［12］。RIDKER等［13］研究发现，CRP可预测无症状人群心血管事件的发生，且他汀类药物可通过调脂、稳定斑块及抗炎等作用而降低无症状人群CRP水平及心血管事件发生风险，据此推测，COPD急性加重可能通过CRP介导的炎性反应而引发AMI：CRP可激活肿瘤坏死因子α转化酶（TACE）并导致巨噬细胞表面可溶性凝集素样低密度脂蛋白受体1（sLOX1）脱落，而sLOX1脱落可导致血管内皮功能损伤、炎性因子释放及斑块破裂等，最终引发AMI［14］。

2.4 心动过速 COPD急性加重患者由于应激反应、缺氧、使用短效β2-受体激动剂等而常出现心动过速、呼吸急促等非特异性症状，而心率增快可导致心脏负荷及心肌耗氧量增加、冠状动脉血流灌注减少，最终引发AMI。此外，还有研究表明，心率增快与冠状动脉粥样硬化斑块破裂有关，是冠心病的独立危险因素之一，且心率长时间处于高频率状态与AMI患者病死率升高密切相关［15］。

2.5 血栓形成风险升高 COPD患者血小板计数升高、活化增强、体积缩小，而与COPD患者相比，COPD急性加重患者血小板活性进一步升高且IL-6、白介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及凝血酶原片段水平升高，提示COPD急性加急可导致血管内皮功能障碍、冠状动脉粥样硬化斑块破裂等，最终引发AMI［16］。此外，COPD急性加重患者还常伴有纤维蛋白原水平升高，而纤维蛋白原是反映血栓形成的直接标志物。有研究表明，老年COPD患者冠状动脉粥样硬化斑块更可能具有脂质核心，稳定性较差，更容易破裂，进而引发 AMI等［17］。

2.6 动脉硬度增加 颈动脉-股动脉脉搏波传导速度是一项简单、可重复、非侵入性动脉硬度测量指标，可作为临床评估动脉硬度的“金标准”。目前，动脉硬度被认为是评估心血管疾病发生风险的良好预测因子，颈动脉-股动脉脉搏波传导速度每加快1 m/s则心血管事件致死率升高12%～18%［18］。一项纳入98例COPD患者的前瞻性研究发现，COPD急性加重患者颈动脉-股动脉脉搏波传导速度平均升高1.2 m/s，并发感染者颈动脉-股动脉脉搏波传导速度升高幅度更大，但COPD患者颈动脉-股动脉脉搏波传导速度升高幅度与血压、心率无关［17］。因此，COPD急性加重患者可能由于动脉弹性降低、硬度增加等而导致冠状动脉粥样硬化发生风险升高。

2.7 低氧血症 COPD急性加重患者常存在不同程度的氧分压降低，而低氧分压不仅可兴奋主动脉体、颈动脉体感受器及刺激肺牵张感受器引起心率增快，还可直接兴奋交感神经、增加心肌收缩力，进而造成心肌氧耗增加、需氧供氧失衡，最终诱发AMI。此外，缺氧还会诱发全身性炎性反应、氧化应激、泡沫细胞形成及内皮细胞黏附分子表达升高，进而促进动脉粥样硬化进展［14］。

2.8 大剂量使用短效β2-受体激动剂 对于COPD患者，标准剂量短效β2-受体激动剂是相对安全的，大剂量使用短效β2-受体激动剂可能会通过影响COPD急性加重患者β1-受体通路而加重心动过速、增强交感神经兴奋性，进而诱发AMI等，但目前COPD急性加重患者使用短效β2-受体激动剂的标准剂量及其安全性等尚不明确。

3 诊断

ROTHNIE等［19］通过一项包含5 696例COPD患者的自身前后对照研究发现2 850例出现首发AMI，其中COPD急性加重患者91 d内AMI发生率较稳定期患者明显升高，且超过一半以上的AMI可能与心动过速、低氧血症、心脏后负荷增加所致心肌需氧供氧失衡引起的心肌损伤及坏死有关，且通常表现为心内膜下心肌梗死而非透壁性心肌梗死，因此COPD急性加重患者AMI易漏诊、难确诊。分析COPD急性加重患者AMI易漏诊、难确诊的原因可能与以下几个方面有关：（1）COPD急性加重患者主要表现为胸憋、胸痛、气促等，查体可闻及肺部干、湿啰音，AMI患者也常出现上述症状及体征，较难鉴别；（2）心电图T波、ST段压低等动态变化在COPD急性加重患者中较为常见，由于其可能继发于需氧量增加或供血量减少所致短暂性心肌缺血，因此尚不足以诱发AMI；（3）肌钙蛋白是心肌坏死的特异性指标，因此肌钙蛋白升高是诊断AMI的必备条件，但肌钙蛋白并非缺血性损伤的特异性指标，在心力衰竭、肾功能不全、肺栓塞、快速性心律失常及重症感染等患者中也会发现肌钙蛋白升高，部分COPD急性加重患者肌钙蛋白超过其参考范围的第99百分位数但并无AMI，因此有学者认为肌钙蛋白诊断COPD急性加重患者AMI的最佳截断值应为60.5 ng/L［20］。

4 治疗

4.1 阿司匹林 阿司匹林是临床治疗心血管疾病的常用药物之一，常用于冠心病患者的一级预防及高血压、糖尿病等心血管疾病高危患者的二级预防。PAVASINI等［21］进行的一项Meta分析结果显示，使用阿司匹林等进行抗血小板治疗有助于降低COPD患者全因死亡率，但SCHWAMEIS等［22］研究发现，阿司匹林500 mg/d对临床稳定的轻中度COPD患者肺功能及临床表现无明显改善作用，而阿司匹林或其他抗血小板药物是否可预防COPD急性加重患者AMI等心血管疾病的发生仍需前瞻性临床试验进一步研究证实。

4.2 β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂可减慢心率、减少心肌氧耗、改善心绞痛症状及心血管疾病患者预后，但由于担心β-受体阻滞剂会抑制β2-受体而引起支气管痉挛，因此既往对于存在心动过速、AMI等心血管疾病的COPD患者多未给予充分的β-受体阻滞剂治疗。近年研究表明，β-受体阻滞剂可使COPD患者病死率降低40%，并可减少COPD患者急性加重次数，且使用β-受体阻滞剂的COPD急性加重患者病死率低于未使用β-受体阻滞剂者，其原因可能与β-受体阻滞剂能减慢心率有关。有研究表明，无论是否存在AMI等心血管疾病，心率增快均是导致COPD急性加重患者全因死亡率升高的独立危险因素之一，而高选择性β1-受体阻滞剂不会对COPD急性加重患者呼吸功能产生明显影响［23］，因此COPD急性加重并心动过速患者可考虑使用高选择性β1-受体阻滞剂。

4.3 β-受体激动剂 XIA等［24］进行的一项Meta分析结果显示，吸入性长效β-受体激动剂不会增加COPD患者致死性心血管事件发生风险，提示存在AMI等心血管疾病的COPD患者使用吸入性长效β-受体激动剂是安全的。

4.4 他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 有研究表明，门诊使用他汀类药物和ACEI可降低因COPD急性加重住院患者病死率［25］，但其作用机制尚不清楚，需进一步深入研究以明确住院前或COPD急性加重期使用他汀类药物、ACEI对因COPD急性加重住院患者的具体影响。

5 小结与展望

目前，COPD急性加重引发AMI的具体机制尚不完全清楚，COPD急性加重患者AMI的快速诊断、改善COPD急性加重患者症状的药物及阿司匹林等心血管疾病常用药物对COPD急性加重并AMI患者心肺功能的影响等仍需进一步研究，而阐明COPD急性加重引发AMI的具体机制有利于指导临床对高危人群进行早期、有效干预，进而减少COPD急性加重患者AMI等不良心血管事件的发生，改善患者预后。