转化生长因子β/Smads信号通路激活致心房颤动相关机制的研究进展

梁宇明，何燕

心房颤动是临床常见的心律失常类型之一，其可导致缺血性脑卒中发生风险升高5倍，且致残率及致死率均较高［1-2］。目前，全球范围内约有3 350万例心房颤动患者，预计到2060年将再增加两倍［3-4］。近年来随着全球人口老龄化进程加剧及心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病患者数量增加，心房颤动发病率呈现持续增长趋势，已成为潜在的全球性健康问题。心肌纤维化是心脏结构重构的特征性改变，其可导致心脏传导障碍，进而诱发心房颤动［5-6］。转化生长因子β（TGF-β）是公认的心肌纤维化治疗靶标［7］，其导致心肌纤维化的机制主要是TGF-β/Smads信号通路激活。笔者通过检索国内外相关文献，综述了TGF-β/Smads信号通路激活致心房颤动的相关机制，旨在为寻找新的心房颤动治疗靶点提供参考。

1 TGF-β/Smads信号通路

1.1 TGF-β TGF-β是由一类结构及功能相关的多肽生长因子组成，是TGF-β超家族成员之一，其主要有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4 及 TGF-β5 5 种亚型［8］。目前在哺乳动物中仅发现TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 3种亚型，其中TGF-β1在体细胞系中所占比例最高、分布最广、生物活性最强［9-10］。既往研究表明，TGF-β可调节细胞增殖、分化、凋亡、迁移及免疫反应等多种生物学进程［11］，此外其还与肿瘤、组织纤维化及结缔组织疾病等的发病机制密切相关［12］。因此，TGF-β在生物生长发育及疾病发生发展过程中具有不可忽视的作用。

1.2 TGF-β受体 TGF-β受体是广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白，主要作用是在细胞外与TGF-β结合。目前，与TGF-β/Smads信号通路有关的TGF-β受体有3种，分别为转化生长因子βⅠ型受体（TGF-βRⅠ）、转化生长因子βⅡ型受体（TGF-βRⅡ）及转化生长因子βⅢ型受体（TGF-βRⅢ）。

1.3 Smads蛋白 Smads蛋白亚家族Smad是Mad和Sma蛋白及其类似物的统称，也是TGF-β/Smads信号通路中TGF-β的重要底物，其主要作用是将TGF-β信号由细胞外传送到细胞内。目前发现的哺乳动物细胞中的Smads蛋白至少有8种，根据其功能和结构主要分为以下3类：（1）共同介质型Smad（co-Smad），包括Smad4，主要作用是辅助TGF-β/Smads信号通路的胞内转导；（2）受体激活型Smad（R-Smad），包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5及Smad8，主要作用是活化TGF-β/Smads信号通路的胞内转导；（3）抑制型Smad（I-Smad），包括Smad6、Smad7，主要作用是抑制TGF-β/Smads信号通路的胞内转导。TGF-β/Smads信号通路中各种类型Smads分子通过精密协调及相互配合共同发挥TGF-β的生物学效应。

1.4 TGF-β/Smads信号通路激活 TGF-β活化后首先与细胞膜上的TGF-βRⅡ结合形成二聚体，二聚体再与TGF-βRⅠ结合形成三聚体，三聚体形成后若激活R-Smad则促进TGF-β/Smads信号通路转导，若激活I-Smad则抑制TGF-β/Smads信号通路转导［13］。

2 TGF-β/Smads信号通路致器官纤维化机制

TGF-β/Smads信号通路激活后的生物学效应与信号通路转导过程中激活的Smad蛋白种类密切相关。目前研究证实，Smad2、Smad3、Smad4可促进器官纤维化［14］，而Smad7则可抑制器官纤维化［15］，因此TGF-β/Smads信号通路主要激活R-Smad则可促进TGF-β/Smads信号通路转导，TGF-β表达上调，进而促进器官纤维化；若主要激活I-Smad则抑制TGF-β/Smads信号通路转导，TGF-β表达下调，进而抑制器官纤维化。YU等［16］研究证实，利用微小RNA（miRNA）转染技术可引起心肌细胞TGF-β表达上调，导致Ⅰ型胶原（Col-Ⅰ）、Ⅲ型胶原（Col-Ⅲ）过度表达，细胞外基质过度沉积，进而引发心肌纤维化。另有研究表明，TGF-β/Smads信号通路可刺激心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，促使具有较强致心肌纤维化能力的胶原蛋白分泌，进而导致心肌纤维化［17-18］。

3 TGF-β/Smads信号通路与心房颤动的关系

SCRIDON等［19］研究表明，心房纤维化可增强心肌组织电兴奋离散度，促使折返形成，心房结构重塑及电重塑共同促进心房颤动的发生及维持。POLEJAEVA等［20］在山羊心房颤动模型中发现，心肌细胞过度表达TGF-β1时心房纤维化明显、P波延长，心房颤动易感性增加。CHEN等［21］通过研究心房颤动小鼠模型证实，TGF-β/Smads信号通路参与心房颤动的心肌纤维化。TIAN等［22］研究结果显示，TGF-β1是心房颤动复发的主要危险因素，提示TGF-β/Smads信号通路激活导致TGF-β1表达上调，进而增加心房颤动复发风险。上述研究表明，TGF-β/Smads信号通路激活可促进TGF-β过度表达，导致细胞外基质过度沉积，引起心肌纤维化，促使心脏传导障碍，进而参与心房颤动的发生发展。

4 TGF-β/Smads信号通路激活致心房颤动相关机制

TGF-β/Smads信号通路激活致心房颤动的主要机制为TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ和R-Smad、I-Smad蛋白调控及激活TGF-β/Smads信号通路，进而参与心房颤动的发生及维持。

4.1 TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ调控

4.1.1 肾素血管紧张素Ⅱ（AngⅡ） AngⅡ与心血管疾病密切相关。WANG等［23］研究表明，AngⅡ可通过下调miRNA-27b表达而促使TGF-βRⅠ中ALK5活性增加，导致TGF-β/Smads信号通路激活，TGF-β过度表达引起心肌纤维化，进而导致心房颤动的发生及维持。另有研究指出，AngⅡ可通过TGF-β/Smads信号通路而下调心肌缝隙连接蛋白43（Cx43）的表达［24］，而Cx43表达下调可缩短心房有效不应期，进而促进心房颤动的发生及维持［25］。

4.1.2 miRNA miRNA在心血管疾病中具有不可忽视的作用。既往研究证实，miRNA-590通过调控TGF-βRⅡ表达而对TGF-β/Smads信号通路进行调节，进而发挥抗纤维化作用［26］。动物实验表明，尼古丁通过降低犬心房miRNA-590含量而促使TGF-βRⅡ表达增加，进而激活TGF-β/Smads信号通路并导致犬心房颤动易感性增加［27］。

4.2 R-Smad蛋白调控

4.2.1 TGF-βRⅢ TGF-βRⅢ是一种膜锚定蛋白多糖，同时其作为TGF-β/Smads信号通路的辅助受体而广泛表达于多种细胞，因此TGF-βRⅢ对TGF-β/Smads信号通路的调节至关重要。研究表明，在自发性高血压大鼠中，TGF-βRⅢ可通过自身的短合成肽P114而抑制TGF-β引起的磷酸化Smad2、Col-ⅠmRNA表达［28］。方曙等［29］研究表明，心房颤动患者心房组织TGF-βRⅢ mRNA及蛋白表达下调，提示TGF-βRⅢ可能参与心房颤动的发生及维持机制。上述研究表明，TGF-βRⅢ可能通过调控Smad2蛋白而调节TGF-β/Smads信号通路，进而参与心房颤动的发生及维持。

4.2.2 NLRP3炎性小体 NLRP3炎性小体是机体固有免疫的重要组成部分，其被细胞相关信号激活后可通过调控下游关键效应分子而引发炎性反应，最终导致局部或全身炎症反应。既往研究表明，TGF-β是NLRP3炎性小体的下游因子［30］；NLRP3炎性小体与Smad2/3磷酸化有关，其介导的炎性反应与心房颤动密切相关［31-32］。上述研究表明，NLRP3炎性小体可能通过调控Smad2/3而激活TGF-β/Smads信号通路，上调TGF-β的表达，进而参与心房颤动的发生，但具体机制仍有待进一步深入研究。

4.2.3 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX4） NOX4是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的主要形式，与心血管疾病的发生密切相关。YEH等［33］研究发现，NOX4可通过调节Smad3而激活TGF-β/Smads通路，并增强心肌成纤维细胞对TGF-β的敏感性，促进心房纤维化形成，进而引发心房颤动。

4.2.4 α-辅 基 蛋 白-2（α-Actinin-2） α-Actinin-2表达上调与心脏结构重构有关。ZHANG等［34］研究表明，继发于风湿性心脏病的心房颤动患者心房组织中α-Actinin-2、Smad2表达增加，心房结构重构，且TGF-β/Smads信号通路介导的心房纤维化也与心房结构重构有关，提示α-Actinin-2可能参与TGF-β/Smads信号通路诱导的心房纤维化机制。

4.3 I-Smad蛋白调控 尿羟基脯氨酸（HYP）是胶原蛋白的组成部分，可准确反映心肌胶原代谢情况。有研究表明，HYP含量越高则心房颤动兔心肌纤维化程度越重，Smad7表达越低［35］，因此HYP可能通过参与调控Smad7的表达而促进心肌纤维化及心房颤动的发生。

5 TGF-β干预效果

近年来随着临床对TGF-β研究深入，TGF-β已成为公认的器官纤维化治疗靶标［7］，且关于干预TGF-β表达而减轻器官纤维化的研究报道逐渐增多。GIANNETTA等［36］采用西地那非治疗糖尿病心肌病患者，结果显示，西地那非可有效降低糖尿病心肌病患者TGF-β水平，并改善患者左心室收缩功能，提示下调TGF-β的表达可减轻心肌纤维化；但BIERIE等［37］研究表明，下调或阻断TGF-β的表达可能与乳腺癌患者预后不良有关。由于TGF-β主要通过TGF-β/Smads信号通路发挥生物学调节作用，因此研究TGF-β/Smads信号通路中每个因子的作用有助于精准调控TGF-β的表达，为有效治疗器官纤维化奠定理论基础。

6 小结与展望

TGF-β/Smads信号通路激活可促进心肌纤维化，引起心脏结构重构及电重构，进而导致心房颤动，而AngⅡ、miRNA、TGF-βRⅢ、NLRP3炎 性 小 体、α-Actinin-2、NOX4及HYP的表达均与TGF-β/Smads信号通路激活密切相关。随着科学技术不断进步，未来可能通过调节心脏组织中AngⅡ、miRNA、TGF-βRⅢ、NLRP3炎性小体、α-Actinin-2、NOX4及HYP的表达而精确调控TGF-β的表达，进而缓解心肌纤维化，降低心房颤动发病率，为防治心房颤动提供新的治疗靶点。