癌性神经病理性疼痛的辅助镇痛药物研究进展

汪品嘉，李 鑫，姚文秀

疼痛作为第五大生命体征之一，给晚期癌症患者造成了严重的身心痛苦。已有数据表明，80%的晚期肿瘤患者会出现癌痛，其中64%～75%会出现严重的疼痛症状，影响了他们的生活质量，需要药物干预［1］。癌痛类型可分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛。癌性神经病理性疼痛（malignant neuropathic pain，MNP）是癌痛中最为复杂的一种，是肿瘤发生发展及肿瘤治疗过程中侵及感觉神经系统造成的疼痛。目前数据表明神经病理性疼痛占癌痛的30%［2］。阿片类药物作为癌痛治疗的基石，对伤害性疼痛疗效较好，但单用阿片类药物对于MNP疗效欠佳，而且长期大量口服阿片类药物易导致便秘、恶心呕吐、尿潴留和皮肤瘙痒等不良反应。阿片类药物联合辅助镇痛药物使用可明显改善患者疼痛［3，4］，减轻不良反应。治疗癌性神经病理性疼痛的辅助镇痛药物是指疼痛不是其说明书上主要的适应证，但其与阿片类药物联用可增强镇痛作用或者单独使用可直接产生镇痛作用的一类药物，用于治疗癌性神经病理性疼痛的辅助镇痛药物主要来源于治疗神经病理性疼痛的药物。目前临床使用的辅助镇痛药物主要包括抗惊厥、抗抑郁、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂、糖皮质激素、局部麻醉药物等。辅助镇痛药物在MNP的治疗中得到越来越多的关注，笔者就治疗MNP的辅助镇痛疼药物的研究进展进行综述。

1 抗惊厥类药物

MNP的发生机制中最为重要的就是神经损伤引起炎症因子的释放，从而导致伤害感受器的敏化，形成神经兴奋过度［5］。抗惊厥类药物镇痛的主要机制是通过调节电压门控钠/钙离子通道，减少异位神经元活动，降低神经兴奋，维持神经元细胞膜的稳定性，来减轻疼痛的强度。包括加巴喷丁和普瑞巴林。其镇痛作用一般在1～2周内起效，药物耐受性好，与阿片类药物联用无明显的药物相互作用，同时可以改善睡眠、提高生活质量。

1.1 加巴喷丁 加巴喷丁的镇痛作用是通过选择性的阻断电压门控钙离子通道上的δ亚基，减少钙离子流入突触前神经末梢，抑制p物质、谷氨酸等物质释放实现［6］。其血药浓度呈非线性增加，需控制好药物剂量。其常见不良反应包括嗜睡、头晕、共济失调、疲劳等。

最近，Yan等纳入1307例对加巴喷丁治疗癌痛的疗效进行系统评价，发现加巴喷丁能够有效缓解癌痛的程度。此外，Banerjee等进行随机对照研究比较加巴喷丁和阿米替林在治疗癌痛上的疗效和安全性，发现与基线相比两种药物都明显缓解了疼痛，并且两种药物对疼痛的缓解程度上没有明显差异［7］。提示价格低廉的三环类抗抑郁药，阿米替林，也许可以替代目前广泛的应用的加巴喷丁，增加服药的依从性。加巴喷丁目前被推荐为治疗MNP的首选抗惊厥类药物。然而，尚无加巴喷丁和其他抗惊厥药的比较研究。

1.2 普瑞巴林 普瑞巴林的药物结构与加巴喷丁类似，但其与电压门控钙离子通道的结合更加紧密，因此药物起效更快，血药浓度更平稳，不良反应更少。临床上常被用于加巴喷丁治疗不耐受的情况。

Mishra等进行随机对照研究评价阿米替林、普瑞巴林和加巴喷丁对癌痛缓解的效果，发现在治疗4周后普瑞巴林组疼痛评分降低最为明显［8］。另一个随机对照研究比较普瑞巴林与芬太尼对癌痛缓解的效果疗效也发现普瑞巴林组疼痛改善最明显［9］。目前的研究还发现普瑞巴林联合阿片类药物治疗MNP是有效的，并且可以减少阿片类药物的用量。然而，最近 Bennett等纳入5个研究的系统评价发现，根据目前的证据还不能对普瑞巴林治疗癌痛的疗效和安全性得出结论［10］。

2 抗抑郁类药物

目前，大量的证据表明抗抑郁类药物对各种神经病理性疼痛均有效。其镇痛作用主要是通过阻断脊髓触突末端去甲肾上腺素和5－羟色胺的释放起效，同时也可能与NA离子通道和NMDA谷氨酸受体被阻断有关。对于癌痛患者，抗抑郁药物还可以通过缓解焦虑、抑郁、失眠等症状发挥作用。三环类抗抑郁药，是最常用的治疗病理性疼痛的抗抑郁药物。选择性的5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）还没有足够的临床证据评价其用于疼痛管理的疗效［11］。而5－羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），如度洛西汀和文拉法辛，一种新的抗抑郁药类型，其作用优于SSRIs常被用于病理性疼痛的管理中。

2.1 阿米替林 阿米替林是临床治疗MNP最常用的三环类抗抑郁药，镇痛所需剂量远低于治疗抑郁症的剂量。其具有心脏阻滞、低血压和心律失常等不良反应，尤其是老年人更易发生上述不良反应。在充血性心衰、治缺血性心脏病、心律失常以及青光眼患者中要谨慎使用。

目前阿米替林治疗MNP的临床研究相对较少。最近，一项在肿瘤患者中比较阿米替林与加巴喷丁对MNP疗效的研究发现，两种药物均可以有效地缓解癌痛。然而，也有研究发现不同的结果。一项纳入16例晚期癌症患者的随机对照交叉研究发现，与安慰剂组相比阿米替林组不但没有缓解MNP，并且困倦、口干、认知损伤等不良反应更明显［8］。另一项关于小剂量阿米替林对CINP疗效的研究也发现阿米替林组与安慰剂组对疼痛的缓解无显著性差异［12］。但由于两个研究的样本小，因此仍需要大规模的随机对照研究提供更多的证据。

2.2 丙咪嗪 丙咪嗪也是常用的三环类抗抑郁药中的一种，安全性优于阿米替林。针对终末期癌症患者的随机双盲对照研究显示丙咪嗪的镇痛作用独立于其抗抑郁作用，是阿片类药物有效的辅助治疗药物。

Arai等的研究入组50例MNP患者，分为联合使用组和单药组，结果表明丙咪嗪联合加巴喷丁联合治疗癌性神经性疼痛比两个药物单独使用更有效［13］。

2.3 文拉法辛 目前研究表明文拉法辛对痛性多发性神经炎、糖尿病性神经痛有明确疗效。其在服药后可引起血压升高，升高程度呈剂量依赖性，因此需要定期监测血压［12］。胃肠道反应是主要的不良反应，但很少导致患者停药。在肝肾功能不全的患者中，文拉法辛的剂量应该减少。

文拉法辛是第一种被用于治疗NP的SNRI类药物。其缓解NCP的疗效与使用剂量有关，NCP的治疗通常需要较高剂量（＞150 mg），而小剂量（＜75 mg）对 NCP 无效［14］。最近一个研究评价文拉法辛对奥沙利铂化疗后NP的疗效，发现与安慰剂组相比文法拉辛可以更好地缓解化疗后疼痛及冷刺激引起的麻痹，并且还发现其可以治疗奥沙利铂的不良反应［15］。另外的研究发现文法拉辛也可以有效地缓解乳腺癌术后疼痛综合征［16］。

2.4 度洛西汀 度洛西汀已被发现能够有效缓解糖尿病外周神经病性疼痛［17］。因为没有心脏毒性报道，度洛西汀是相对更安全的SNRI类药物，60～120 mg是其治疗NP的有效剂量［18］。目前尚无度洛西汀用于MNP的研究报道。最近一个关于CINP的研究发现度洛西汀能够有效缓解草酸铂或紫杉醇诱导的CINP，并指出度洛西汀应该被考虑为CIPN治疗的一线选择药物［19］。

3 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂

N-甲基-D-天冬氨酸 （N-methyl-d-aspartate，NMDA）是一种兴奋性神经递质。NMDA拮抗剂能有效抑制中枢的敏化，同时有抗炎作用，理论上是一种缓解MNP的药物。NMDA受体拮抗剂中，氯胺酮被推荐与阿片类药物联合治疗难治性MNP，而其他的NMDA受体拮抗剂，如右美沙芬、利鲁唑、美金刚等，其安全性及有效性尚缺乏充分证据［20］。

氯胺酮是强有力的NMDA受体拮抗剂。其镇痛所需剂量为亚麻醉剂量，低剂量时其致不良反应的作用明显。氯胺酮已知的不良反应包括幻觉、泌尿道毒性、肝脏毒性。

Bell等纳入3个随机对照研究进行系统评价提出目前的证据尚不能对氯胺酮治疗难治性癌痛的疗效得出结论［21］。而后，Bredlau等进一步对5项随机对照研究、6个观察性研究和1个病案报道进行系统评价，发现尽管缺乏强有力的证据，氯胺酮也许是治疗难治性慢性癌痛的一个可行的选择［22］。与该结论相似，Salas等对接受标准化阿片类药物治疗后的难治性癌痛患者，随机给予静脉氯胺酮或安慰剂治疗，发现在11例接受氯胺酮治疗的患者中有4例VAS减少＞3分，并且其耐受性良好［23］。目前氯胺酮治疗难治性癌痛的效果尚存在争议，有文献提出氯胺酮应该作为治疗难治性癌痛的保留方案，并且应该由疼痛科医师进行处方。

4 其他辅助性药物

4.1 糖皮质激素 糖皮质激素的镇痛作用主要是通过抑制花生四烯酸途径上的磷脂酶A2实现的，同时也可以减少神经元突触之间放电和减轻疼痛局部组织水肿等。对癌症患者而言，糖皮质激素可以表现出增加食欲和减少呕吐等胃肠道获益［24］。

尽管糖皮质激素被频繁地使用在癌痛管理中，但其证据是不充分的。Paulsen等对糖皮质激素在癌症患者中的镇痛作用进行系统评价，共纳入4个随机对照研究，发现糖皮质激素也许对癌症患者有中度镇痛作用，但相关证据很少且级别低［25］。最近，Paulsen等在已接受阿片类药物治疗的晚期癌痛患者中评价短期使用甲强龙的疗效，7 d后发现与安慰剂组相比，虽然甲强龙没有表现更好的镇痛效果，但改善了患者的疲劳感，食欲和满意度。糖皮质激素还被发现可以明显减少放疗后 “pain flare”的发生率，以及减少放疗不同时期的疼痛评分［26］。

4.2 局部麻醉药 局部使用利多卡因常用于带状疱疹后神经痛以及混合性周围神经病变引起的局灶性痛觉过敏，和MNP伴痛觉过敏的治疗。Sharma等在阿片类药物抵抗的癌痛患者中研究静脉滴注利多卡因的疗效，发现与安慰剂组相比利多卡因组疼痛缓解程度更大、疼痛缓解时间更长，且不良反应具有自限性、可以耐受［27］。因为利多卡因不能口服给药，有人提议对利多卡因静脉滴注有效的病理性疼痛患者可以给予美西律治疗。虽然早期研究显示美西律治疗病理性疼痛的疗效，但最近的研究并未发现其明显优于安慰剂组，并且胃肠道不良反应也限制了其使用。

综上所述，在癌痛的管理中，辅助镇痛药仍未被充分利用。尽管目前证据尚不充分，但辅助性镇痛药包括抗抑郁药、抗惊厥药、NMDA拮抗剂、糖皮质激素、局麻药、大麻素类药物均对癌痛的管理表现出一定效果。辅助镇痛药物种类的选择需要平衡患者的获益和药物的不良反应，但常常是根据后者来决定［28］。目前，抗抑郁药和抗惊厥药物逐渐被使用在骨转移导致的疼痛治疗中，而NMDA主要使用在其他药物治疗无效的情况时。辅助镇痛药物在癌痛的管理中通常从小剂量起始，逐渐滴定至可耐受的剂量。目前推荐抗惊厥、抗抑郁类药物为治疗癌性神经病理性疼痛的首选，但其临床应用均有局限性，需要更多证据证明。