吗替麦考酚酯治疗儿童紫癜性肾炎的研究进展

廖建英，吴冬科

(南昌大学 a.研究生院医学部2015级； b.第一附属医院儿科，南昌 330006)

过敏性紫癜(HSP)是一种以全身弥漫性坏死性小血管炎为基本病理改变的炎症性疾病，儿童时期最常见。有研究[1-2]认为HSP是一种免疫性疾病，而IgA为主要介导物质，据统计发病率约为(10～20)/10万儿童，大多见于3～9岁的儿童，发病时间常见于每年的10月至次年的1月。HSP发病率及复发率较高，其最主要的脏器损害及决定预后的关键在肾脏，大约40%初发过敏性紫癜患儿在4～6周内会出现肾脏病变[3-4]。该病大多为急性、自限性发作，其临床表现主要为双下肢对称性皮肤紫癜，常不伴瘙痒，常伴关节肿痛、腹痛等并发症，其中紫癜性肾炎为其最严重的并发症[5]。ANDERSENE等[6]研究发现影响紫癜性肾炎预后的一个重要因素是肾损害的严重程度，而表现为肾病综合征的紫癜性肾炎易发展成终末期肾脏疾病(ESRD)。在既往治疗上，尽管多种免疫抑制剂如环磷酰胺、他克莫司、环孢素A、来氟米特、吗替麦考酚酯(MMF)等已用于紫癜性肾炎(HSPN)，但对于其选择尚存在争议。迄今为止，已有部分关于吗替麦考酚酯治疗紫癜性肾炎的报道，但临床医师对于其治疗上的选择各抒己见，目前尚缺乏大规模的随机对照研究，本文就吗替麦考酚酯治疗紫癜性肾炎的研究进展予以综述。

1 MMF治疗HSPN的作用机制研究

1.1 药理作用

MMF是一种新型免疫抑制剂，经口服后在体内代谢为霉酚酸酯(MPA)，在鸟嘌呤核苷酸的合成中，MPA对具有高效性、可逆、选择性、非竞争性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶有特异性抑制作用，因此最终达到阻断DNA合成的目的[7-8]。同时MMF可选择性的作用于T、B淋巴细胞，对人T淋巴细胞针对有丝分裂的增殖反应具有抑制作用,并且可有效抑制关于记忆B细胞所涉及抗破伤风毒素的IgG抗体，因此可降低内皮细胞及T细胞间的黏附力，减少因环磷酰胺的长期使用导致的肝损伤与骨髓抑制的发生，提高患儿的生活质量[9-10]，但对于大多数非淋巴细胞则无抑制作用。除此之外，关于人体外培养的脐静脉内皮细胞的增殖以及血管的生成，MMF对其有一定的抑制作用[11]。

1.2 药代作用

MMF在体内转化为有活性的霉酚酸酯(MPA)，其在肝脏内通过葡萄糖醛酸转移酶代谢形成失活的麦考酚酸葡萄糖苷酸[12-13]。有研究[14]表明进食不影响MMF的吸收，餐后和空腹口服MMF测定的MPA的AUC值(药时曲线下面积：代表药物的生物利用度)无显著差异，但进食后的Cmax前者比后者要降低25%～40%，故宜空腹给药。MMF经口服进入体内转化为MPA后1 h达血药浓度高峰，因体内存在肝肠循环作用，在6～12 h将出现第二次血药浓度高峰，在有效血药浓度下，MPA与血浆蛋白的结合近乎完全。MMF大多以麦考酚酸葡萄糖苷酸的形式通过尿液排出。因体内存在的肠肝循环，MMF的吸收与肝功能有着紧密的联系，肝功能的好坏影响着该药的吸收。

2 MMF在临床上使用剂量及用药时间监测

目前临床上吗替麦考酚酯已成为治疗HSPN举足轻重的药物，但由于机体对该药的代谢存在着个体差异，因此该使用剂量需要个体化从而达到所需的疗效。单丹妮等[15]在MMF联合泼尼松治疗HSPN的非随机对照研究中，吗替麦考酚酯起始剂量为15～20 mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过1 g·d-1，口服，2～3次·d-1，待3个月后将剂量逐渐减至2.5～5.0 mg·kg-1·d-1，连续用药3～6个月；泼尼松起始剂量为1 mg·kg-1·d-1，待患者尿蛋白出现转阴(约4周左右)后逐渐减少药物使用剂量，直至停药，总共8周为一个疗程，随访6个月，该组患儿血尿、蛋白尿等消失的时间等均较对照组(环磷酰胺组)短，治疗后免疫功能指标明显优于对照组，依从性好，无发展成终末期肾脏病。除此之外，该研究中的免疫功能改善情况与李大军等[16-20]有着相似的研究结果。王康等[21]研究MMF治疗儿童难治性紫癜性肾炎中，MMF组(30例)起始剂量为20 mg·kg-1·d-1，口服2次·d-1，6个月后减量至15 mg·kg-1·d-1，继续服用6个月，总疗程12个月，临床缓解后MMF组维持治疗8例，16例采用TW(雷公藤多苷)维持治疗，6例停用免疫抑制剂。赵德安等[22]关于MMF治疗以蛋白尿为主的HSPN 19例中，MMF起始剂量为20～25 mg·kg-1·d-1，口服2次·d-1，半年后减至半量，维持3个月后停药，19例中完全有效17例，部分有效2例，总有效率为100%，随访2年，患儿的各项肾功能指标均维持正常。

3 MMF治疗儿童HSPN的用药研究

过敏性紫癜性肾炎的最基本的病理改变为坏死性小血管炎的全身炎症性疾病，可累及全身多脏器，其中最严重的并发症即肾损害，大多数在紫癜初发后6周内出现，主要表现为血尿和蛋白尿，有的可同时伴腹痛或者关节肿痛，甚至消化道出血。有研究[23]报道，VCAM-1(内皮细胞功能损伤的标志性物质)在正常组织中一般不表达或者低表达，但在内毒素或炎性因子等因素的作用下，肾小管上皮细胞以及血管内皮细胞中的VCAM-1表达呈现明显上升的趋势。故认为VCAM-1参与儿童紫癜性肾炎发展的病理过程，因此VCAM-1的表达水平的检测能够有效反映疾病的变化情况。而MMF的的衍生物霉酚酸酯能够降低内皮细胞黏附分子表达，减少对内皮血管的损伤，最终起到保护肾脏的作用[24]。

HSPN的治疗国内外统一意见，应根据病理诊断、临床分型及患儿具体情况选择合适的治疗方案[25]，一般采取抗过敏与免疫抑制药物治疗，机体肾脏受累程度不同，临床治疗方案不尽相同[26]。DEDE等[27]的研究中是将MMF用于治疗成人的HSPN，治疗效果良好，无不良反应。余咏文等[28]关于吗替麦考酚酯治疗儿童重症紫癜性肾炎的研究中，所选患儿病理分级均在Ⅲ级以上，研究发现Ⅲ级疗效优于Ⅳ、Ⅴ级，HSPN临床分型及病理分级较低者疗效较好，较高者疗效较差。DU等[29]将MMF用于治疗儿童紫癜性肾炎，纳入该治疗的条件为平均年龄8.33岁，均达到肾病水平蛋白尿，激素治疗无效，排外继发性紫癜性肾炎，予以口服MMF，同时初始治疗予以血管紧张素转换酶抑制剂治疗，结果表明，所有患儿尿蛋白均转阴性，肾功能恢复正常，部分患儿有白细胞及肝酶升高，但在药物减量后可自行缓解，无其他不良反应。莫晓露[30]关于HSPN的治疗研究表明MMF组较对照组(CTX组)蛋白尿、血尿消失时间均短，胃肠道反应较对照组明显减低。王康等[21]报道MMF联合激素在治疗难治性紫癜性肾炎中取得了进步，该研究中口服MMF的患儿未出现明显的不良反应，与环磷酰胺(CTX)治疗相比，MMF能更有效降低血尿和蛋白尿，并且临床缓解率高于CTX，而且患儿的耐受性前者优于后者，已逐渐被接受。

4 MMF治疗HSPN的毒副作用

赵德安等[22]对19例以蛋白尿为主的紫癜性肾炎患者采用MMF治疗，1例治疗后2个月合并水痘，尿蛋白复发，经抗病毒治疗后病情缓解，尿蛋白转阴；1例出现了腹痛、腹泻等胃肠道症状，经对症处理后缓解；2例一过性白细胞数减少。吗替麦考酚酯较环磷酰胺、环孢素等其他免疫抑制剂毒副作用轻，但因存在个体差异，少数患者可能会出现副作用，治疗过程中应密切观察[3]。

4.1 感染

大剂量MMF在治疗过程中可合并各种细菌、病毒感染，须以相对应的抗生素或抗病毒的药物处理，严重者必要时减量或者停药。

4.2 胃肠道症状

MMF在药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹可提高药物利用浓度，但少数患者空腹服用可出现腹泻、腹胀等不适，必要时可适当减量。

4.3 骨髓抑制

极少数患儿在治疗过程中可出现白细胞减少，当白细胞<30 000 L-1时MMF应减半，待其恢复后可考虑重新用药，但当白细胞<20 000 L-1时，必须停药。

4.4 其他

个别患儿可出现转氨酶一过性升高，可适当加用保肝药辅助治疗，若该酶持续不降，需停用。

总的来说，吗替麦考酚酯的不良反应(骨髓抑制、肝功能异常、胃肠道反应等)较环磷酰胺少，且环磷酰胺有性腺抑制、脱发等副作用，因此儿童应慎重选择该药，并且环磷酰胺适宜静脉给药，需定期监测血药浓度，MMF口服给药即可，相比之下，吗替麦考酚酯更安全、简便。

5 展望

MMF作为一种新型免疫抑制剂，其毒副作用较其他免疫制剂低，更为安全，在临床上已较为广泛地用于狼疮性肾炎、、肾病综合征、紫癜性肾炎等疾病，尤其是难治性紫癜性肾炎，但关于MMF治疗HSPN的研究和认识目前尚未统一标准，许多临床医生对于此药也是各抒己见，如具体适应证、卫生经济学、药物剂量及监测以及在治疗过程中的不良反应等问题仍有待阐明，尤其是在治疗过程中MMF对患儿的不良反应需进一步研究；与此同时该药能否作为治疗HSPN的常用药，尚需多中心、大样本随机对照试验以深入研究和验证。