慢性复发性多病灶性骨髓炎的研究进展

张祥洪，朱娜，彭伟秋，刘傥

(1.广西科技大学附属柳州市人民医院骨科，广西 柳州 545006；2.中南大学湘雅二医院，湖南 长沙 410011；3.柳州市疾病预防控制中心，广西 柳州 545006)

慢性复发性多病灶性骨髓炎(Chronic recurrent multiple osteomyelitis，CRMO)，又名慢性非细菌性骨髓炎(Chronic nonbacterial osteomyelitis，CNO)，是一种罕见的自身炎症失调性疾病，具有疼痛反复发作与缓解的病程特征，该疼痛与无菌性骨骼炎症相关。流行病学调查研究显示该病的发病率为1/1 000 000～2/1 000 000[1]，双下肢长骨为其好发部位，脊椎骨、锁骨、颅骨等也常会涉及。Giedion等[2]于1972年首次描述了四位患有亚急性或慢性骨髓炎的病例，这四位患者的病灶均为多发、对称分布，且多靠近长骨的生长板。随后有学者也描述了表现相似的病例，并予以“慢性复发性多病灶性骨髓炎”这一诊断术语[3]。CRMO疾病目前归属于以慢性非感染性骨髓炎为特征的疾病群组，该疾病群组还包括滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨髓炎(synovitis acne pustulosis hyperostosis osteomyelitis，SAPHO)综合征[4-6]，马吉德综合征、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏以及家族性巨颌症等。任何年龄段均可发生SAPHO综合征，而常表现为反复发作和缓解，且女性发病率稍高于男性[7]。因为SAPHO综合征的临床表现各异，所以该疾病的诊断较为困难，而该病一经确诊，则需长期随访以防止并发症的发生，但有研究结果表明SAPHO综合征的预后一般较好[8]。学者们到目前为止仍不能确定CRMO和SAPHO综合征是否是同一疾病在不同发病年龄阶段的不同表现形式或是否是同一疾病不同临床表现的不同结局[9]。本文对CRMO的临床特征、影像学检查特点、发病机理、疾病预后、疾病分类以及诊断和处理等方面进行了综述。

1 CRMO的发病机理

国内外学者对于CRMO疾病的发病机理至今尚未彻底研究清楚，因而该疾病的分类一直是比较模糊的。一些学者们认为慢性感染病原体是CRMO疾病的病因，可是通过不断的努力，甚至应用目前最新的分子生物学技术，都未能从患者血液或者感染病灶中分离出病原菌[10-11]，因此病原菌是该病的发病机制似乎已经不成立，之前有学者报道分离出的葡萄球菌可能是培养标本污染所致。此外，抗菌药物不能改善CRMO患者的临床症状，而非甾体消炎药物却能提高CRMO患者的生活质量也支持了这一观点[12]。最新研究发现的“痤疮丙酸杆菌是SAPHO综合征的致病菌[13]”证据再次激发了学者们对病原菌感染是导致CRMO疾病发病机制的探索。因此人们对感染在CRMO疾病的发病机制中是否发挥重要作用仍没有一致意见，还需要进一步的研究探讨。

有学者认为自身免疫系统失调是CRMO疾病的发病机制，他们认为微生物的异种抗原能够促发机体自身免疫系统的失调，进而导致CRMO疾病的发生。有研究表明犬的骨营养不良性骨肥大是接种疫苗后引发的，这一发现也支持了这一观点[14]。虽然在CRMO患者中能发掘自身抗体，但是自身抗体的效价不高且均无特异性。有学者认为应该将CRMO疾病归属于脊椎关节病组，但是大量数据显示CRMO疾病与人类白细胞抗原B27(human leukocyte antigen，HLA-B27)之间没有相应的关联[15]。因碱性磷酸酶减少的患者能够发展为与CRMO疾病相似的骨骼炎症，故而也有学者认为新陈代谢异常可能是CRMO疾病的病因[16]。有学者在2008年报道了1例CRMO患者，而且发现该患者在3.5年后患有B细胞淋巴瘤，所以他们猜想CRMO与骨B细胞淋巴瘤存在着某种关联[17]。因为具有炎症的自发侵袭、缺乏高效价的自身抗体和自身免疫性T细胞、早期病灶组织中以中性粒细胞渗入为主以及数据显示该疾病的遗传易感性等特征，有学者们认为CRMO疾病是自身炎症性疾病家族的成员[18]。

同时也有动物实验研究表明CRMO可能是遗传性疾病，而且他们认为是单基因缺陷导致[15]，另一研究结果报道小数据队列研究表明CRMO疾病的遗传易感基因可能位于18号染色体的q21.3～q22部位[19]，然而与CRMO疾病相关的具体基因还需要进一步的探索研究。到目前为止尚没有足够的数据结果表明CRMO是单基因疾病，因而研究者们为了透彻了解CRMO的发病机理，需要更加深入地探索细胞信号通路、细胞因子的产生过程与差异分子机制等的研究。最新实验研究表明ERK1/ERK3信号通路是CRMO疾病发病机制中的重要中心环节，肿瘤坏死因子-α/白细胞介素-10的比例失调可以解释肿瘤坏死因子-α拮抗剂药物对CRMO患者的临床疗效[9]。总之，CRMO的发病机理还需要更深一步的研究。

2 CRMO的诊断

由于目前国内外尚无CRMO的特异性诊断指标，所以该病的诊断仍依赖于多项阳性和阴性结果的综合分析。虽然有众多经验告诉我们一些特殊的临床特征暗示着该病的可能，如骨骼多病灶的反复疼痛、病灶对称分布等，然而感染性骨髓炎、良/恶性骨肿瘤、朗格汉斯细胞增生症等是其主要的鉴别诊断，只有逐步进行鉴别排除，才能最后得出CRMO疾病的诊断。

2.1 主要临床表现 CRMO的初次发病平均年龄常在10岁左右，流行病学调查显示女性的发病率高于男性，而且调查结果显示从该疾病的初发症状到确诊为CRMO疾病时的平均时间约为18个月[20]。有文献报道CRMO常表现为反复发作的隐性多部位骨骼疼痛和局限性压痛，疼痛夜间加剧；病灶局部可能会有肿胀和发热，但是常无明显的阳性体格检查，其临床症状反复发作，新的病灶可能发生在原病灶的部位，也可能以新的病灶出现，伴随症状有低热、体重减轻，关节外的常见临床表现包括牛皮癣、掌跖脓疱病、克罗恩病、痤疮等。CRMO疾病常表现为多病灶发病[4]，有研究表明有1例患者在同一时间出现20多个病灶，一般起病初时平均累及2个病灶，随着疾病的进展将累及平均3.5个病灶[20]。尽管CRMO疾病常表现为对称的多病灶受累，但有研究表明某些确诊为CRMO的患者却是单病灶受累[10]。虽然几乎所有的骨骼均可受累，但是CRMO疾病好发于双下肢长骨的干骺端，脊椎、锁骨、颅骨、肋骨、胸骨等也会累及[21]，回顾性的调查结果显示累及脊柱的CRMO约占该疾病的4%～30%[20]，其中胸椎最易受累，累及脊柱的患者常可能发展为脊柱压缩性骨折、脊椎塌陷，进而发展成脊柱后凸、脊柱侧凸和脊髓压迫性损伤等。虽然学者们一致认为CRMO是一种良性疾患，可大量数据显示即使以最优化管理方案治疗也有高达50%的患者残留后遗症损害，这些后遗症主要包括慢性疼痛、骨骼畸形以及肢体不等长等，躯体畸形的表现将会对患者的精神心理产生负面影响，因而有文献报道明显的锁骨、下颌骨畸形时需要通过整形外科手术改善患者的外观。

2.2 实验室辅助检查 国内外至今尚无诊断CRMO特异性的实验室诊断指标，所以实验室检查结果不能确诊和监测CRMO疾病的病程和疗效。有学者报道约2/3的CRMO患者会有轻微的白细胞计数、血沉、C反应蛋白和纤维蛋白原的升高，肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6在CRMO患者中也会稍有增高，这些指标提示机体呈炎症状态，但是都缺乏诊断特异性[20]。血液或病灶的细菌培养一般能鉴别培养出感染性疾病的病原菌，有助于疾病的诊断，同时学者们高度建议血液和病灶组织的细菌培养应该包括布氏杆菌、分支杆菌、支原体、衣原体以及真菌等病原体的鉴别培养。

2.3 影像学辅助检查 影像学检查资料是CRMO疾病诊断必不可少的部分，而全身磁共振检查(whole body-magnetic resonance imaging，WB-MRI)不仅可以为CRMO的诊断提供更多辅助诊断信息，而且无放射性核素损伤使得WB-MRI能更好的适用于CRMO疾病的监测和治疗疗效的观察[22]。X线检查是我们临床常用于诊断源自骨骼疼痛的一线影像学辅助检查，CRMO疾病的最初X线改变可能仅位于靠近生长板的干骺端，然而在该病的初期X线表现几乎都正常，病灶逐步呈溶骨样或混合样改变，通常无骨膜反应。有学者研究显示CRMO疾病的临床影像学检查常呈多样性，有些病灶突破骨皮质或者骨膜，这样通常会被误诊为恶性肿瘤，尤其是疾病以单病灶发病时[15]。在诊断CRMO疾病时，X线辅助检查常需排除的主要鉴别诊断包括感染性骨髓炎、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、转移瘤、淋巴瘤和朗格汉斯细胞增多症等，影像学医务工作者需有扎实的影像学基础知识才能排除这些主要的鉴别诊断。在识别无症状的CRMO疾病时，放射性核素骨显像常是优先选择的检查方法，但是大量放射性核素损伤限制了放射性核素骨显像检查技术的临床应用[23]。炎性组织因局部水肿在MRI检查时通常表现为T1序列低信号和T2序列高信号。WB-MRI是发现CRMO病变组织的敏感辅助检查技术，它可以同时发现全身骨骼解剖和周围组织异常，而且平均每次WB-MRI检查只需要45min，患者一般不需要使用镇静剂，然而在某些研究中心，由于技术的不成熟、患者年龄太小需要使用镇静剂以及WB-MRI检查的高成本限制了该检查的临床使用[24]。

综上所述，CRMO的早期病变组织很难通过X射线检查发觉，但是可以通过放射性核素骨显像的高吸收特征发现或者应用MRI检查可以发现CRMO疾病的骨骼病灶改变和周围组织的水肿，这样可为疾病的诊断和鉴别诊断提供有用的信息资源。

2.4 病理组织学检查特征 手术开窗刮除或影像导航技术协助下的骨组织病理检查是诊断CRMO疾病的重要辅助方法之一，特别是当患者是单病灶且临床症状和影像学辅助检查结果都高度怀疑为其他疾病如恶性骨肿瘤诊断时。如果CRMO患者的病灶为多发病灶、且对称分布，这种破坏性侵入的骨组织病理检查不但失去了其使用价值，而且会给患者带来不必要的损伤和多余的经济负担。影像学检查技术能够为骨组织病理学检查提供正确的病灶区域选择，进而提高骨组织病理检查的准确性，但是行完整病灶切除的病理学检查是不可取的，这样可能造成不必要的伤口瘢痕形成甚至导致功能障碍，再者多病灶的CRMO患者不可能进行所有病灶的穿刺检查。有文献报道CRMO病灶骨组织病理学检查的表现常是非特异性的骨炎，病变初期的骨组织病理学检查呈骨质溶解、中性粒细胞和单核巨噬细胞的侵入为主，晚期骨组织病理学检查特征是反应性的骨形成、骨硬化和骨骼增生肥大以及淋巴细胞渗入为主[25]。急性、亚急性、慢性病变部位的骨组织病理组织检查可能表现各异，而多发病灶的CRMO患者可能同时具有不同特征的骨组织病理学检查，因此研究者们应该予以重视。

2.5 用于诊断的一种分值法则 Jansson等[26]通过回顾性调查研究分析，为CRMO疾病的诊断研发了一种分值计算法则，该方法建议的主要诊断指标包括：多病灶、牛皮癣、脓疱病或掌跖病、溶骨或骨硬化的影像学表现、骨组织活检呈炎症和/或骨纤维化、硬化；建议的次要诊断指标包括：病程长达6个月，除了牛皮癣、脓疱病或掌跖病外的其他自身免疫性疾病，骨肥大、正常的细胞计数、C反应蛋白和血沉的轻度升高，无菌性骨骼炎症。他们建议若满足两个主要诊断指标或者满足一个主要诊断指标加三个次要诊断指标就可以高度怀疑是CRMO[27]。这种分值诊断工具还存在很多不足，需要更多的临床数据进行分析证实，因此研究者们应该进行更深一步的研究探讨。

2.6 主要的鉴别诊断 如前文所述，很多疾病都可以有与CRMO疾病相似的临床特征和影像学检查结果，因而在临床实践中，对于CRMO疾病的诊断是一个极大的挑战，许多疾病都需要医务工作者们作出鉴别，其主要的鉴别诊断包括感染性骨髓炎、家族遗传性疾病、幼年特发性关节炎、良性的骨肿瘤、恶性的骨肿瘤、骨折、骨质疏松症、碱性磷酸酶减少症等[9]。鉴于有许多类型的疾病需要鉴别，医务工作者只有拥有了扎实的相关理论基础知识，在同中求异，巧妙的应用相关辅助检查及诊疗试验，才能依次排除其他疾病。综上所述，CRMO疾病的诊断需要临床病史资料、实验室及影像学辅助检查资料以及组织病理学检查资料的综合分析，结合其他相似鉴别诊断的排除后方能最后确诊。

3 CRMO的治疗

在CRMO的治疗上，目前国内外虽然没有一致的治疗标准，也缺乏随机对照实验的疗效研究，但是很多学者们在某些治疗观点上已达成了共识。治疗CRMO的主要目标是缓解临床症状、促进骨愈合、避免畸形和预防疾病复发。在CRMO疾病的初期阶段，可以使用物理治疗，该治疗方法可以一定程度上提高患者关节活动范围、避免肌肉挛缩畸形以及增强肌肉力量[18]。文献报道非甾体抗炎药物(non steroidal anti inflammatory drugs，NSAIDs)可以缓解大部分CRMO患者的临床症状，因此研究者们通常将NSAIDs作为CRMO治疗的一线药物[19]。NSAIDs既可以在CRMO的急性期使用，也可在疾病的缓解期以维持治疗和预防疾病的急性发作。Abril等[28]通过给实验组5例CRMO患者“吲哚美辛”的治疗研究，结果显示在4年随访时间里5例患者的临床症状及影像学表现均有改善。有学者通过对37例CRMO患者予以“萘普生”(15mg/kg/d)治疗，发现6个月治疗后有16例(43%)患者的临床症状得到完全缓解[29]。几乎所有NSAIDs对CRMO患者的疗效均无争议，但是没有数据显示哪一种NSAIDs药物的疗效最佳，故而在初次或再次使用NSAIDs治疗中，疗效不明显的患者可以个性化选择一或两种敏感的NSAIDs进行治疗。同时研究表明NSAIDs不是累及脊椎骨或有关节炎的CRMO患者治疗的最佳选择，该类患者应该考虑使用其它类型药物治疗[9]。

当NSAIDs治疗CRMO患者疗效不明显时，二磷酸盐类和肿瘤坏死因子-α拮抗剂类是可供选择的主要治疗药物，有文献结果表明可以使用阿奇霉素、干扰素、柳氮磺胺嘧啶、甲氨蝶呤、静脉注射免疫球蛋白、秋水仙碱等药物治疗[30]。二磷酸盐类药物能抑制破骨细胞的骨吸收作用，进而有研究证实此类药物能用于治疗CRMO[31]。有研究报道了9例CRMO患者应用“帕米磷酸二钠”治疗后，在第一个3d疗程结束时所有患者的疼痛基本完全缓解[32]。虽然研究表明二磷酸盐类药物能用于治疗CRMO，可是应用二磷酸盐类药物都是依照成骨不全症的方法来治疗CRMO患者。规范使用二磷酸盐类药物治疗CRMO患者还存在许多疑难问题需要解决，比如该类药物治疗此病时的剂量、给药间隔时间以及长期使用此类药物的不良反应等。有文献报道停止使用二磷酸盐类药物8年之久后，在患者尿液中竟检验出二磷酸盐的代谢终产物[33]，因此应用此类药物治疗青少年CRMO的长期副作用需要更深一步的探索研究，这样才能将二磷酸盐类药物规范而安全的应用于治疗CRMO患者。

有文献报道肿瘤坏死因子-α拮抗剂对难治性CRMO患者的治疗有较好的疗效[34]。肿瘤坏死因子-α拮抗剂更适合以炎症(炎症性疼痛、发热、C-反应蛋白的升高和放射性同位素扫描呈高吸收)为主的CRMO患者的治疗，而二磷酸盐类药物适合对以骨硬化为主的CRMO患者的骨重塑治疗。因而有学者推断肿瘤坏死因子-α拮抗剂对二磷酸盐类药物治疗无效的CRMO患者会有较好的临床效果[35]。口服糖皮质激素也可缓解CRMO患者的病情，但是因糖皮质激素药理学特征，限制了其剂量和持续时间，且青少年CRMO患者更应慎重考虑长期使用糖皮质激素治疗会给患儿生长带来的不良副反应。有研究认为SAPHO综合征在中医方面属于“痹症”的范畴，其病机为湿热内蕴、阻滞气机，继而导致血行受阻，淤血内生，湿热淤血，浸淫肌肤，进而发为脓疱疮；流注关节，导致关节肿痛[36]。中医治疗以清热利湿，活血通络为法，可选择“四妙勇安汤合自拟解痉舒督汤加味”。而有关CRMO的中医治疗尚无报道。

总之，治疗CRMO患者最佳的治疗策略至今仍不清楚，精准的治疗方案还需要更深一步的研究。我们在长期使用二磷酸盐类药物、糖皮质激素及肿瘤坏死因子-α拮抗剂等生物制剂时，应该周密考虑药物使用的安全性和不良反应，也许我们可以尝试使用一种或多种药物联合治疗而达到缓解病情甚至完全治愈的目的。

4 CRMO的预后

典型的CRMO病程具有急性加重期与持续缓解期反复交替的特征，是自限性疾病且最后无重要的后遗症发生，但是有研究结果显示25%～59%的CRMO患者在超过中位随访年龄甚至10年后仍呈急性发作状态[20，30]。CRMO急性发作的持续时间与总的骨骼损伤病灶以及最初发病年龄有极大的关联[37]。关于长期后遗症方面，累及脊椎的CRMO可能并发脊椎的压缩性骨折和脊椎塌陷，进而发展成脊柱后凸、脊柱侧凸和脊髓压迫性损伤等；累及生长板的CRMO可能导致骨骺的提前闭合，进而发展成肢体不等长畸形。有文献报道CRMO疾病可能进展成有临床和影像学骶髂关节炎表现的脊柱关节病[38]，然而研究者们对此未达成一致的观点。在CRMO患者的生活质量方面，研究者们通过标准健康评估表(health assessment questionaire，HAQ)和生活质量的简易表格-36评估表调查得出尽管患者们经历着慢性疾病的长期影响，但是大部分患者似乎在生理和心理方面跟正常人没有区别[30]。CRMO病程反复发作，所以患者的随访确实是一件很具挑战的事情。

5 总结和展望

综上所述，CRMO是一种自身炎症性疾病，它具有反复发作的多病灶无菌性骨骼炎症的特征，同时CRMO疾病主要以青少年好发，它能通过持续的临床症状和疾病的后遗症损害影响患者的生活质量甚至影响他们的身心健康。虽然研究表明肿瘤坏死因子-α/白细胞介素-10的比例失调在CRMO的发病机制中可能扮演着重要角色，这也可以解释CRMO患者对肿瘤坏死因子-α拮抗剂类药物的治疗有效，但是目前人们对CRMO疾病的病因、发病机理以及预后等方面的认识仍不够充分，所以CRMO的病因、发病机理以及标准化的治疗方案还需要更深一步的研究。