胰岛素样生长因子Ⅰ在2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病发展中的作用

范德美，刘钜荣，蔡凤，沈静雪

（1.沈阳医学院研究生院临床医学专业2016级，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院研究生院临床医学专业2015级；3.沈阳医学院附属中心医院内分泌科）

2型糖尿病（T2DM）的发病机制为胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足到胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗［1］。随着生活水平的不断提高，饮食结构及工作生活方式的改变，致使糖尿病的发病率和并发症的发生逐年上升，T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患者也越来越多。NAFLD在T2DM中具有发病率高的特征，且其会从单纯脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化，乃至威胁患者的生命质量［2］。胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）与T2DM合并NAFLD通过胰岛素抵抗联系在一起，研究发现，IGF-Ⅰ可以作为T2DM合并NAFLD的保护性因子存在，同时可能与T2DM合并NAFLD的严重程度存在相关性。

1 T 2 D M

T2DM属于代谢类的疾病，通常由多种因素引起，如环境、遗传、胰岛素抵抗、β细胞功能缺陷等，其主要的临床表现为血糖水平异常升高。近几年糖尿病的患病率及并发症的发生呈上升趋势，其中NAFLD是T2DM最常见的一个慢性并发症，NAFLD的发展进程较为复杂，会向肝硬化、肝癌等方向发展，对患者的生命健康安全造成严重的威胁［3-5］。NAFLD在普通人群中的发病率可达到15%～40%［6］。T2DM与NAFLD两者在一定程度上互为因果，糖尿病患者常伴有NAFLD。虽然NAFLD的确切发病机制尚未完全阐明，但越来越多的证据支持胰岛素抵抗和胰岛素敏感性下降在NAFLD发生和发展中起重要作用［7］。

2 NA FLD

NAFLD是在没有显著饮酒的情况下肝脏脂肪增加的一种病症［8］。随着肥胖、代谢综合征和糖尿病患病率的增加，NAFLD被认为是亚洲和西方国家慢性肝病的最常见原因［9-10］，是发达国家和发展中国家最常见的慢性肝病［11-15］。其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）以及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD由多种因素导致，从简单的脂肪变性到NASH。除了脂肪变性外，NASH的组织学特征为炎性细胞浸润，肝细胞气球样变和纤维化，可以发展为肝硬化和肝细胞癌，因此NASH的预后较差［16］。胰岛素抵抗是NAFLD发病机制中最常见的特征。因此，早期发现和诊断NAFLD至关重要。

3 IG F-I与T 2 D M和NA FLD

胰岛素样生长因子（IGF）家族有三种肽类激素（或生长因子）：胰岛素（InS）、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ。人类IGF-Ⅰ基因位于12号染色体上，IGF-Ⅱ位于11号染色体上。其分子量约为7.5 ku，人体内许多组织都可以合成、分泌IGF-Ⅰ，但循环中的IGF-Ⅰ主要由人肝细胞合成和分泌，对机体生长发育起着重要调节作用［17-18］。IGF-Ⅰ的生物学效应受到几种IGF特异性结合蛋白（IGFBP-1～IGFBP-6）的调节，如IGFBP-3是主要的结合蛋白。循环中存在的IGF-Ⅰ大部分是由IGF-Ⅰ、IGFBP-3和酸不稳定亚基（ALS）组成的三聚体复合物［19-22］。

生长激素（GH）由垂体前叶分泌，负责儿童期和青春期的骨长度、骨密度和肌肉质量，此外，它在整个生命过程中对脂质、碳水化合物和体液的代谢都有重要的影响。GH通过与靶细胞上的受体结合发挥一些作用，并且刺激许多组织（主要是肝脏）产生和分泌IGF-Ⅰ，除了GH的直接作用外，它也被认为是参与IGF-Ⅰ代谢的主要生物介质［23-25］。

3.1 IGF-Ⅰ与T2DM IGF-Ⅰ与胰岛素具有相似的结构，因此它在T2DM中的作用及机制受到了广大医学工作者的广泛关注。但具体机制尚不明确，根据国内外文献可以总结为以下几点：（1）IGF-Ⅰ通过IGF-Ⅰ受体介导发挥其类胰岛素效应，可以抑制肝糖输出，增加葡萄糖的摄取和转化，使脂肪分解减少，并且减低游离脂肪酸和氨基酸的血液浓度，使得脂质、糖原、蛋白质的合成有所增加［26］。（2）GH 直接通过拮抗胰岛素来调节葡萄糖代谢，此外，GH抑制葡萄糖的氧化和利用，同时增强肝糖的输出［27］。（3）IGF-Ⅰ通过降低垂体GH的分泌间接来调节葡萄糖的代谢［28］。（4）胰岛素分泌减少在T2DM 患者血清中IGF-Ⅰ水平也会减低。IGF-Ⅰ基因缺失患者展示出严重的胰岛素抵抗，继而使糖尿病患者血糖水平更趋于不稳定性［29-33］。

3.2 IGF-Ⅰ与NAFLD 低水平的IGF-Ⅰ与NASH 的纤维化分期有关［34，35］，也可见于其他原因引起的肝纤维化患者［36］。在NAFLD早期阶段，IGF-Ⅰ也显示出较低的水平［37，38］，可能是因为较低水平的IGF-Ⅰ间接影响了NAFLD的发生与发展，如过度肥胖或胰岛素抵抗，这两者都与NAFLD的发展密切相关。然而，在美国的一项报告中表明与非肝硬化患者相比，肝硬化患者肝脏中IGF-Ⅰ表达更低。这些结果与以前的研究结果一致，显示肝细胞功能障碍的患者IGF-Ⅰ的血清水平会降低［39-41］。有些学者认为IGF-Ⅰ与肝功能存在负相关的关系主要是因为IGF-Ⅰ属于一种肝脏因子，血液中99%的IGF-Ⅰ都是由肝细胞分泌的；肝细胞是GH的中心靶器官，生长激素受体（GHR）主要分布于肝细胞，GH与其受体结合后引起肝细胞合成分泌IGF-Ⅰ，然而有些学者认为血液循环中IGF-Ⅰ水平的下降被假设为由功能性肝脏质量下降和对生长激素刺激减弱的IGF-Ⅰ反应引起［42-49］。