Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib的临床研究进展

赵临襄，韩 宇，佟 童

0 引言

乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位，是癌症相关死亡的第二大成因。尽管乳腺癌治疗情况已取得重大进展，但晚期乳腺癌的预后情况仍然很差[1]。事实上，转移性癌症是不可治愈的，25%的患者仅有5年的生存率[2]，其中ER+/HER2-的转移性乳腺癌占60%[3]。为提高ER+/HER2-的转移性乳腺癌患者的内分泌治疗效果，新的治疗策略亟待开发。

1 CDK4/6

1.1 CDK4/6在细胞周期的调控作用 细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin dependent kinase，CDKs)和细胞周期蛋白(Cyclins)可活化控制细胞周期通过各个阶段。其中，Cyclin D家族在G1期被诱导表达，结合并激活CDK4和CDK6，形成的CDK4/6-Cyclin D复合物可磷酸化Rb并引发Rb蛋白的结构改变，继而释放与其结合并被抑制的蛋白，如转录因子E2F等。E2F激活并转录进入S期所必须的一些基因，进而使细胞从G1期过渡到S期[4]。

内源性CDKs抑制剂分为2个家族，分别是细胞周期依赖性激酶抑制蛋白(CDK interacting protein/kinase inhibitor protein,Cip/Kip)和CDK4抑制蛋白(Inhibitors of CDK4，INK4)[5]。INK4蛋白家族由p15、p16、p18、p19组成，这些蛋白可以特异性地与CDK4/6结合[6]。Cip/Kip蛋白家族可以与所有参与细胞循环的CDKs结合，依据其结合蛋白种类的不同而发挥正性或负性的调节作用[7]。

1.2 CDK4/6在乳腺癌信号通路的作用 Cyclin-CDK-Rb轴的调节异常经常发生在乳腺癌中。有报道，超过50%的乳腺癌中可能存在Cyclin D1过表达，在Luminal B和HER2阳性的亚型中Cyclin D1过表达的发生率更高[8]。Cyclin D1可以与ER结合并促进ER的转录活性，这提高了ER阳性的Luminal乳腺癌对Cyclin D1的依赖性。因此，许多评估CDK抑制剂活性的试验都是针对ER阳性、HER2阴性的乳腺癌[9]。ER阳性乳腺癌的增殖和生存很大程度上依赖雌激素信号通路，ER拮抗剂可以使肿瘤细胞的生存能力下降，并且在G1期被阻断。然而，并不是所有ER阳性肿瘤对激素治疗有反应。数据表明，HER2、PI3K/AKT等通路可以在不依赖ER的模式下增强Cyclin D1-CDK4/6通路，使ER阳性肿瘤对激素治疗获得性耐药[10]。

2 CDK4/6抑制剂

基于以上结果，研究人员开发了用于治疗乳腺癌的CDK抑制剂。第1代CDK抑制剂是非选择性的，代表性的抑制剂是Flavopiridol，但由于毒副作用强，治疗窗窄，其在临床上的应用受到限制[11]。

选择性CDK4/6抑制剂的成功开发，改变了针对转移性乳腺癌的治疗方式。目前有3个CDK4/6抑制剂被FDA批准上市，用于治疗ER阳性的转移性乳腺癌。这3个药物分别是哌柏西利(Palbociclib)、Ribociclib、Abemaciclib，其结构相似，且均为口服给药[7]。

2.1 哌柏西利(Palbociclib,商品名：爱博新，辉瑞公司，2018年在中国上市) 哌柏西利是最先开始应用于临床试验并且研究最多的特异性CDK4/6抑制剂。2015年2月获得FDA的加速批准，与来曲唑联合用于治疗ER+/HER2-、既往没有针对转移灶进行内分泌治疗的进展期绝经后乳腺癌。在2016年2月，哌柏西利被批准与氟维司群联合用于治疗ER+/HER2-、已进行内分泌治疗的进展期或者转移性乳腺癌。在2017年3月，FDA批准哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。在2016年9月，哌柏西利也得到了欧洲药品管理局的批准上市。 哌柏西利是高选择性的CDK4/6抑制剂[IC50(CDK4)=0.011 μmol/L，IC50(CDK6)=0.015 μmol/L][12]。HER2阳性和ER阳性的乳腺癌细胞都是Luminal，依赖Cyclin D1活化CDK4/6。在乳腺癌模型中，联合使用哌柏西利和他莫西芬或曲妥珠单抗对ER阳性或HER2阳性的细胞增殖具有协同作用[13-15]。联合使用哌柏西利与激素治疗可以治疗激素抵抗的乳腺癌。有报道，二者的协同作用是由于激素治疗可以抑制Cyclin D1，而联用哌柏西利可以同时抑制CDK4/6。当单用CDK4/6抑制剂时，由于Cyclin E2的持续性表达，细胞循环可以解除抑制[16]。

哌柏西利的首个临床试验是针对Rb阳性、标准疗法难治的晚期实体瘤进行的一个开放、一期、剂量探索实验(NCT00141297)[17]。最终确定哌柏西利的给药剂量为125 mg/d，给药时间为21 d，28 d为1个周期。剂量限制性毒性是粒细胞减少。5例乳腺癌患者中有1例在10个治疗周期后病情保持稳定。

1项临床Ⅱ期的单臂研究入组了37例Rb阳性的转移性乳腺癌患者(84%为ER阳性、HER2阴性)。患者的给药剂量为125 mg/d，给药时间21 d，28 d为1个周期。2例患者病情得到了部分缓解，5例患者在6个月后病情保持稳定，临床受益率(CBR)达到了19%，其中ER阳性的患者治疗效果更好[18]。

临床Ⅱ期的PALOMA-1/TRIO-18试验研究了哌柏西利与抗激素药物的联合作用。这是一个随机、开放性试验，实验对象为165例从未接受过系统治疗的ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者。患者被随机分配至来曲唑单独用药或哌柏西利与来曲唑联合用药2个实验组。单独用药组PFS为10.2个月，对比之下，联合用药组PFS为20.2个月(HR=0.488,95%CI:0.319～0.748，P=0.000 4)。但两组总生存(Overall survival，OS)比较差异无统计学意义(联合用药组37.5个月，单独用药组33.3个月)。最常见的3～4级的不良反应为中性粒细胞减少(联合用药组发生率为54%，单独用药组为1%)。除此之外，还有白细胞减少症(19% vs. 0)、肥胖(4% vs.1%)[19]。但由于该试验样本量以及随访时间的限制可能对试验结果产生影响，因此，我们期待Ⅲ期PALOMA-2研究的数据公布，从而获得更有说服力的结论[20]。

临床Ⅲ期的PALOMA-2研究数据确证了哌柏西利与来曲唑的联合用药在从未接受过系统治疗的ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者治疗中的优越性。这是一个随机、双盲试验，666例实验对象被随机分配至哌柏西利与来曲唑联合用药组或来曲唑与安慰剂共同用药组。结果显示，安慰剂组中位PFS为14.5个月，哌柏西利组的中位PFS为24.8个月(HR=0.58，95%CI:0.46～0.72，P<0.001)。最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少(哌柏西利组发生率为66.4%，安慰剂组发生率为1.4%)、白细胞减少症(24.8% vs. 0)、贫血症(5.4% vs. 1.8%)、肥胖(1.8% vs. 0.5%)等。1.8%的哌柏西利组患者会发生发热性中性粒细胞减少，而安慰剂组没有出现该项不良反应[21]。此外，哌柏西利与来曲唑的联合用药可以提高健康相关的生命质量。基于这项临床试验，FDA批准哌柏西利联合来曲唑用于ER+的转移性绝经后乳腺癌患者[22]。

PALOMA-3是一项双盲、随机Ⅲ期临床试验，研究哌柏西利与氟维司群的联合作用。实验对象为521例曾接受过内分泌治疗的、ER+/HER2-转移型乳腺癌患者。患者被随机分配至哌柏西利与氟维司群联合用药组或氟维司群与安慰剂共同用药组。结果显示，安慰剂组PFS为4.6个月，哌柏西利组的PFS为9.5个月(HR=0.46,95%CI:0.36～0.59，P<0.000 1)。最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少(哌柏西利组发生率为65%，安慰剂组发生率为1%)、贫血症(3% vs. 2%)、白细胞减少症(28% vs. 1%)。基于这项临床试验，在2016年2月，哌柏西利被批准与氟维司群联合用于治疗HR+/HER2-、已进行内分泌治疗的进展期或者转移性乳腺癌[23]。

2.2 Ribociclib(Kisqali，诺华公司) Ribociclib是第2个上市的CDK4/6抑制剂。在2017年3月13日获FDA审批与来曲唑联合，作为绝经后激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的首选治疗[24]。Ribociclib是口服生物可利用的选择性CDK4/6抑制剂[IC50(CDK4)=0.011 μmol/L，IC50(CDK6)=0.039 μmol/L][25-26]。LED803是主要的活性代谢物[27]，研究发现，Ribociclib及其活性代谢物广泛分布于大鼠除大脑以外的各个组织。Ribociclib主要由细胞色素P450(CYP)代谢，因此，CYP3A4抑制剂可能会影响其毒性[28]。临床前研究表明，Ribociclib无论作为单药使用还是与来曲唑或PI3K抑制剂联用，对ER阳性的乳腺癌移植模型均有很好的抗肿瘤作用[29]。

Ribociclib的临床Ⅰ期试验针对Ribociclib单独用药，实验对象为Rb阳性的晚期实体瘤及淋巴瘤患者。给药方式为连续给药或每周3次节律给药。结果显示，在受试的132例患者中(包括20例乳腺癌患者)，最大耐受剂量(MTD)为900 mg/d，给药时间21 d，28 d为1个周期。剂量限制性毒性主要有白细胞减少症以及中性粒细胞减少症。最普遍的不良反应为肥胖和恶心。其中有3例患者病情得到部分缓解，分别是伴随CDKN2A丢失的头颈腺泡癌，具有BRAF/NRAS野生型、CCDN1扩增的黑色素瘤，以及ER阳性PI3KCA突变的CCND1扩增的乳腺癌。43例患者病情比较稳定[27]。

临床1b试验分析了来曲唑与Ribociclib的联合用药作用，实验对象为绝经后ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者，给药剂量为600 mg/d，给药时间21 d，28 d为1个周期。相关的3～4级不良反应包括中性粒细胞减少(43%)、淋巴细胞减少症(4%)、白细胞减少症(2%)。在曾接受过治疗的患者中ORR为5%，而在初次治疗患者中ORR为39%，初次经受乳腺癌治疗的患者显示了完全应答[30]。

MONALEESA-2是一项随机、安慰剂对照的临床Ⅲ期试验，用于评估来曲唑与Ribociclib联用作为一线治疗的有效性。受试对象为668例绝经后HR+/HER2-既往未针对复发转移灶进行治疗的晚期乳腺癌患者。患者被随机分配至Ribociclib与来曲唑药物联用组或安慰剂与来曲唑共同用药组，结果表明，Ribociclib与来曲唑药物联用组PFS显著提高。相关的3～4级不良反应包括中性粒细胞减少症(Ribociclib组发生率为59.3%，安慰剂组发生率为0.9%)和白细胞减少症(21% vs. 0.6%)。两组治疗的停用率分别为7.5%和2.1%[31]。基于此结果，在2017年3月13日Ribociclib获FDA审批与来曲唑联合，作为绝经后激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的首选治疗。

MONALEESA-7试验与MONALEESA-2类似，用于评估Ribociclib与芳香化酶抑制剂联用对绝经前妇女的治疗效果。MONALEESA-7试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。受试者是672例绝经前的ER+/HER2-的转移性乳腺癌患者，之前可能接受过内分泌治疗。患者被分配至Ribociclib与非甾体类芳香化酶抑制剂联用组(335例，600 mg/d，给药时间21 d，28 d为1个周期)或安慰剂与非甾体类芳香化酶抑制剂联用组(337例)。安慰剂组中位PFS为13.0个月，Ribociclib组的中位PFS为23.8个月(HR=0.55，95%CI:0.44～0.69)。相关的3～4级不良反应包括中性粒细胞减少症(Ribociclib组发生率为61%，安慰剂组发生率为4%)和白细胞减少症(14% vs. 1%)[32]。

MONALEESA-3试验用于评估Ribociclib与氟维司群联用的治疗效果。受试对象为726例绝经后ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，这些患者既往仅接受了一线内分泌治疗。患者被分配至Ribociclib与氟维司群联用组或安慰剂与氟维司群联用组，结果表明，Ribociclib组PFS显著提高(HR=0.593,95%CI:0.480～0.732)。最常见的不良反应是中性粒细胞减少症(Ribociclib组发生率为70%，安慰剂组发生率为2%)、恶心(45% vs. 28%)、肥胖(31% vs. 33%)[33]。

2.3 Abemaciclib(Verzenio，礼来公司) Abemaciclib是第3个上市的CDK4/6抑制剂。2017年9月28日，FDA批准Abemaciclib用于治疗内分泌治疗后进展的、激素受体ER+/HER2-晚期或转移乳腺癌。Abemaciclib可以与氟维司群联合用药，治疗内分泌治疗后进展的乳腺癌患者；或者其单独用药，治疗内分泌治疗和化疗后扩散的乳腺癌患者。2018年2月26日，FDA批准Abemaciclib与芳香化酶抑制剂联合应用治疗绝经后ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。

Abemaciclib是口服高效的选择性CDK4/6抑制剂[IC50(CDK4)=0.002 μmol/L，IC50(CDK6)=0.005 μmol/L][12]。此外，Abemaciclib抑制CDK9的活性。临床前研究结果显示，Abemaciclib无论作为单药使用还是与吉西他滨联用都有很好的抑制肿瘤效果[34]。Abemaciclib可以抑制Rb的磷酸化，引起G1期阻滞，从而抑制ER阳性的乳腺癌细胞增殖。在ER阳性的移植瘤模型中也显示出很好的抗肿瘤活性[35]。Abemaciclib可以透过血脑屏障，在颅内胶质母细胞瘤异种移植模型中显示出很好的延长生存作用，同时对包括中枢神经系统在内的所有转移性肿瘤都显示出良好的治疗效果[36-37]。

Abemaciclib的临床Ⅰ期研究作为单药治疗进展性恶性肿瘤的剂量递增试验，其安全性较好，并且可以观察到早期临床疗效。受试对象为55例患有非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤或结肠癌的患者。给药方式为每天1次或2次。当给药方式为每天2次时，最大耐受剂量(MTD)为200 mg，剂量限制性毒性为3级肥胖。主要的毒副作用有腹泻(发生率为52%，5%为3级)、恶心(发生率为30%，4%为3级)、肥胖(发生率为21%，7%为3级)、呕吐(发生率为18%，2%为3级)、中性粒细胞减少(发生率为16%，7%为3级)。其中1例KRAS突变NSCLC患者肿瘤缩小了27%，1例CDKN2A-/-NRAS突变黑色素瘤患者病情得到部分缓解[38]。基于以上结果，对转移性乳腺癌患者进行了进一步的评估，给药方式为口服150～200 mg，每日2次，共28 d。在47例转移性乳腺癌患者中，33%患者的病情得到了部分缓解，其中ER阳性的乳腺癌患者PFS为9.1个月[39]。

MONARCH-1是一个单臂、Ⅱ期临床试验，考察Abemaciclib单药治疗的效果。受试对象为132例ER+HER2-转移性乳腺癌患者，患者之前至少接受过免疫治疗或2线化疗。给药方式为口服200 mg，每天2次。客观应答率(ORR)为19.7%，中位PFS为6个月，中位OS为17.7个月。常见的3～4级不良反应为腹泻(发生率为19.7%)、白细胞减少症(发生率为27.7%)、中性粒细胞减少症(发生率为26.9%)。其中，6.8%的患者由于不良反应终止了试验[40]。

MONARCH-2是1项临床Ⅲ期双盲试验，用于研究Abemaciclib与氟维司群联用治疗内分泌治疗失败的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的情况。患者被随机分配至Abemaciclib与氟维司群联用组(446例)或氟维司群与安慰剂联用组(223例)。最初的给药方式为200 mg/d，每天2次，28 d为1个周期。安全性评估之后，剂量调整为每次150 mg。安慰剂组中位PFS为9.3个月，Abemaciclib组的中位PFS为16.4个月(HR=0.553,95%CI:0.449～0.681，P<0.001)。Abemaciclib组的ORR也显著提高(48.1% vs. 21.3%)。常见的不良反应为腹泻(Abemaciclib组发生率为86.4%，安慰剂组发生率为24.7%)、中性粒细胞减少症(46% vs. 4%)、恶心(45.1% vs. 22.9%)、肥胖(39.9% vs. 26.9%)[41]。

MONARCH-3是1项双盲、随机、临床Ⅲ期试验，用于研究Abemaciclib与非甾体类芳香化酶抑制剂联用的效果。受试对象为493例绝经后ER+/HER2-、从未接受过系统治疗的晚期乳腺癌患者。患者被随机分配至Abemaciclib与来曲唑(或阿那曲唑)联用组或来曲唑(或阿那曲唑)与安慰剂联用组。给药方式为150 mg/d，每天2次，连续给药。安慰剂组中位PFS为14.7个月，Abemaciclib组PFS显著提高(中位值没有达到，HR=0.54,95%CI:0.41～0.72，P<0.000 021)。最常见的不良反应为腹泻(Abemaciclib组发生率为81.3%，且主要为1级，占44.36%)。常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少症(21.1% vs. 1.2%)、腹泻(9.5% vs. 1.2%)和白细胞减少症(7.5% vs. 0.6%)[42]。基于此结果，2018年2月26日，FDA批准Abemaciclib与芳香化酶抑制剂联合应用于绝经后ER阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。

3 展望

对于ER阳性的晚期乳腺癌的治疗，靶向细胞周期已被证实是有效的策略。尤其是CDK4/6抑制剂的成功上市，标志着该类抑制剂的出现是ER阳性晚期乳腺癌治疗上的一个重大进步。然而，仍有许多问题亟待解决。目前，除了ER阳性外，还没有很好的能提示疗效的生物学标志物，而且，需要开发更好的药物联用方式以解决原发性和继发性耐药问题，除此之外，我们需要寻找依赖于Cyclin D-CDK4/6-Rb1通路的其他癌症亚型，以扩大CDK4/6抑制剂的应用范围。